本文转自BioArt
当今社会，全球约有三分之一成年人体重超标【1】，这部分人群往往伴随着较高的肥胖相关的代谢性疾病风险，包括非酒精性脂肪性肝病【2】、2型糖尿病【3】和心血管疾病【4】等。虽然肥胖的病因和发病机制复杂，但是脂质积聚被认为是罪魁祸首【5-6】。因此，减少脂质积聚可能是改善肥胖症和相关代谢紊乱的有效解决方案。
中药黄芩
王初课题组及其合作者首先通过对黄芩苷分子进行化学衍生化从而获得了与与天然黄芩苷具有相似生物活性并且具有光交联基团的分子探针，并利用定量化学蛋白质组学技术来寻找黄芩苷在细胞内的直接药效靶点。
研究发现，与黄芩苷相互作用的靶标蛋白在脂肪降解通路中高度富集，通过进一步的靶点筛选，线粒体脂肪酸β-氧化的限速酶CPT1A（Carnitine O-palmitoyltransferase 1, liver isoform）引起了研究人员的格外关注。通过RNA干扰敲低CPT1A的表达水平后，细胞丧失了对黄芩苷降脂活性的响应，暗示这个蛋白是黄芩苷作用机制通路中的一个关键蛋白。接下来，他们通过定量小分子质谱建立了CPT1A的酶活检测体系，结果惊奇地发现黄芩苷可以明显激活CPT1A的活性，从而达到加速脂肪酸降解的过程。
为了进一步揭示黄芩苷激活CPT1A的分子机制，研究人员利用计算机辅助的分子对接技术预测了黄芩苷-CPT1A复合物模型以及黄芩苷结合口袋中的关键氨基酸。他们对于关键氨基酸残基进行突变实验，确认了突变结合口袋内的关键氨基酸将消除黄芩苷对CPT1A的激活作用，并且影响黄芩苷抗脂活性。
最终，研究人员在动物水平上确认了黄芩苷不仅有明显的降脂活性，而且可以有效的减轻高脂饮食引起的肥胖和一系列代谢综合症的问题。更为关键的是，他们证明了黄芩苷产生这些生物活性是依赖于黄芩苷与CPT1A的直接相互作用。
黄芩苷通过“打开”CPT1A，让更多的脂肪进入线粒体燃烧
据悉，王初研究员为本文通讯作者，王初课题组博士后戴建业为本文的第一作者。
参考文献
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