崇禎十六年，也就是清朝的崇德八年（1643）八月初九日亥時，即晚上九時至十一時之間，皇太極在清寧宮東暖閣的南炕上
“端坐而崩”。噩耗傳出，震驚了朝野內外。
對於皇太極的突然故去，清代官修史書稱為“無疾而終”，這實際上是對他突然逝世的敷衍解釋，或是頌揚他一生的文治武功，死而無憾。就當時的醫學水平而言，人們可能無法探知皇太極病逝的緣由，正當盛年的皇太極（年僅52歲）是不可能無疾而終的，這就給後人留下了一個深深的疑問。
皇太極自幼習武，因而身體很好。從史料記載來看，他出現身體不適的情況是在崇德六年（1641）。這一年，清軍與明軍展開了松錦決戰。八月，皇太極得知明廷派遣洪承疇率13萬大軍馳援松錦，清軍難以支持，前線不斷告急。因此，皇太極想要在十一日率軍親征，但由於“鼻衄”而遲緩了三日。鼻衄，即鼻出血。十四日，鼻衄未止，皇太極便向前線進發。由於行軍急促，一路上他的鼻子仍流血不止，至3天后方見好轉。在當時軍情緊急的情況下，皇太極竟然延緩時日，可見病情比較嚴重。
皇太極的親征，極大地鼓舞了清軍士氣，並一舉攻破了明軍駐守的松山城外圍，進而將明軍分割包圍。正在這時，九月十二日，從皇宮傳來了宸妃病危的消息。皇太極對戰事做了具體佈置以後，馬不停蹄，急速趕奔回宮，以求與宸妃見上最後一面。哪料想，他剛入盛京城就傳來了宸妃病故的消息，這使他悲痛欲絕。自此以後很長時間，他終日沉浸在對宸妃的哀思之中，身心受到嚴重傷害。
很多人認為，宸妃死後不足兩年，皇太極便離開人世，這與他在精神上和心靈上受到的沉重打擊有相當大的關係。
崇德七年（1642）十月，史書又載皇太極“聖躬違和”，甚至因此大赦天下，以向上天祈求痊癒，可見皇太極病情嚴重。這時都察院參政祖可法、張存仁、理事官雷興上奏，建議“一切細務，付部臣分理，至軍國大事，方許奏聞”，皇太極立即應允，並謂各部“有不能決斷者，會同諸王貝勒議結。如會議仍不能結者，方許奏聞。”這也可以看出皇太極已疾病纏身，日感力不從心了。
皇太極究竟患有什麼疾病，《朝鮮李朝實錄》中的記載是目前可以瞭解這一情況的惟一比較確切的資料。其記載雲：“清人言於世子館所，以為皇帝病風眩，願得竹瀝，且要見名醫。”所謂“世子館所”就是朝鮮為清所敗後，由朝鮮王子做人質，在盛京設立的館所。於是，朝鮮派遣針醫、藥醫等前來診治。風眩的症狀是神志不舒、痰火重、易於發怒、血熱上湧，從而導致頭腦眩暈。而竹瀝這一藥材正具有化痰、止熱之功效。這一記載又與《清太宗實錄》的記載相吻合。其書記載，皇太極為舒暢神心，經常外出打獵。但在圍獵時，又常常因為軍士違令或因體弱射殺獵物不力而忿怒不已。由於平時常常痰火上升，因而容易引起中風、高血壓，從而導致腦血栓而引發腦溢血，使人突然死亡。
崇德八年（1643）正月到四月，皇太極一直病魔纏身，故而史書上記載有免元旦慶賀禮、大赦天下及禱告於寺廟之舉。五月至八月初，皇太極的病情似有好轉，而且就在他病逝當日的白天，他還一如既往，未顯出有什麼不適，但這些只不過是迴光返照而已。宸妃死後，他內心中的抑鬱和煩悶一直未能驅散，且在不斷地加重他的病情，最終在八月九日重病突發，瞬息間就結束了他的一生。九月二十一日，皇太極被安葬在盛京（今瀋陽）昭陵。
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