嘉靖二十七年（1548），严嵩再任首辅时，已经年近七旬，逐渐有些年迈体衰，精神倦怠。这时，他还要日夜随侍在皇帝左右，已经没有时间和精力处理政务。如遇事需要裁决，多依靠其子。他总是说“等我与东楼小儿计议后再定”，甚至私下让世蕃直接入值，代其票拟。票拟就是内阁在接到奏章后作出批答，再由皇帝审定，是阁臣权力的重要体现。
严世蕃的票拟多能迎合世宗的心意，因此多次得到世宗的嘉奖。严嵩干脆就将政务都交给其子，世蕃一时“权倾天下”，富可敌国。
据说，明代有名的一部小说《金瓶梅》就与严世蕃有着千丝万缕的联系。小说中的“西门庆”这个主要人物就是影射严世蕃而来的。严世蕃小名“庆儿”，号“东楼”，《金瓶梅》的作者“兰陵笑笑生”将“东楼”化作“西门”，直接用“庆”字为名，创造出这个小说人物，来影射严世蕃荒淫无度的生活。这里姑且不去考证“西门庆”到底是不是以严世蕃为原型，但严世蕃贪酷成性、生活糜烂却是跟小说里的西门庆非常相似。而且民间还传说，金瓶梅的作者王世贞是为报杀父之仇来写《金瓶梅》的。
当时严氏父子把持着朝中官吏的任选、升迁。官无大小，皆有定价，不看官员的口碑、能力，一切都以官员的贿金为准。
严氏父子因其贪赃枉法早就被正直之士所痛恨，不断有人站出来弹劾他们。但是，因为明世宗的偏听偏信、严嵩的奸猾狡诈，这些弹劾不但都没有奏效，那些上章弹劾他们父子的人反而往往备受打击，丢官不说，有的还搭上了身家性命。被誉为明代第一直谏之臣的杨继盛也是因弹劾严嵩而获罪。
严世蕃更是利用各种手段大肆搜刮，家财富可敌国。据说，严世蕃与妻子要将金银埋藏到地窖里，想起这都是仰仗他父亲得来的，于是就请严嵩来观赏，严嵩一见，数量之巨出乎想象，顿时目瞪口呆，隐约感到大祸将至。
一次，严嵩的义子赵文华从江南回来，送给严世蕃的见面礼就是一顶价值连城的金丝帐，还给严世蕃的二十七个姬妾每人一个珠宝髻。就这些礼物，严世蕃还嫌太少，心里非常不满，可见他的贪婪到了何种程度。
明世宗的第三子裕王朱载垕，按例应被立为太子，但世宗对他不是很亲近。因此，严氏父子对他也很冷淡。就连照例每年该给裕王府的岁赐，户部都因为没有严氏父子的命令而一连三年都没给发放。
最后，这位未来的皇帝凑了一千五百两银子送给严世蕃，严世蕃欣然接受，才让户部补发了岁赐。严世蕃每每向人夸耀：“天子的儿子尚且要送给我银子，谁敢不给我送银子？”严世蕃的胆子真是大到了极点。
嘉靖四十三年（1564），严世蕃又被御史弹劾。世宗大怒，将严世蕃逮捕下狱。第二年案结，严世蕃被斩。
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