大約12年前，安娜堡密歇根大學（University of Michigan）的免疫學家和化學生物學家Gary Glick和妻子發現兒子Jeremy似乎有些問題。Glick指出，相比於他的雙胞胎妹妹，Jeremy似乎發育更遲緩些。雖然他們是一對雙胞胎，一起成長，但Jeremy似乎停止了長高。當時Jeremy大概9歲或者10歲，看起來病態而蒼白，並且胃部和其它器官開始出現持續疼痛的情況。
儘管Glick的妻子Rachel Lipson Glick是名醫生，但她卻無法診斷自己兒子的神秘疾病。其他醫生也是如此。大約3年裡，他們排除了各種癌症、內分泌功能障礙和其它潛在的原因，最終確定Jeremy患有克羅恩病（Crohn Disease）——一種由免疫細胞失調而引起的消化道炎症。
克羅恩病讓Jeremy的生活日益艱難。現在他22歲，大學即將畢業。為了控制病情，Jeremy需要定期注射抗體藥阿達木單抗（Humira）。他的餘生可能需要一直注射這種或其它具有相同效果的免疫抑制藥物。
Gary Glick（左）發現了一種藥物，可能對自身免疫性疾病有效，從而造福他的兒子Jeremy（右）。
在20世紀20年代，德國醫生和化學家Otto Warburg首次意識到，免疫細胞可以通過一種獨特的方式來為自己提供能量。細胞活動需要能量，即需要產生能量分子三磷酸腺苷（ATP）。ATP可以通過糖酵解（一種降解葡萄糖的生化途徑）直接產生，或者通過一種更為複雜、在線粒體中發生的過程——氧化磷酸化——來產生ATP。氧化磷酸化需要利用糖酵解或其它生化反應，如脂肪酸和谷氨醯胺等氨基酸降解產生的能量負荷分子作為原料。
正常的身體細胞通常依賴氧化磷酸化來滿足其大部分能量需求，但是Warburg發現癌細胞的糖酵解速率大幅上升。他還注意到一些健康的細胞也依賴於糖酵解，這些細胞就是免疫細胞。
Warburg的理論沒有錯，但研究人員現在知道，當免疫細胞不與病原體作鬥爭時，它們的新陳代謝就會比較慢，這時它們主要通過氧化磷酸化產生ATP。當病原體出現，如流感病毒在肺部自我複製時，免疫細胞就會被激活，產生免疫響應。德國馬克斯普朗克免疫生物學和表觀遺傳學研究所（Max Planck Institute of Immunobiology and Epigenetics）的免疫學家Erika Pearce指出，此時，免疫細胞會經歷巨大的代謝變化。受刺激的細胞不僅需要更多的能量。被激活的T細胞每天可多次分裂，從而迅速產生數以百萬計的後代。為了維持這種增殖能力，T細胞還需要大量的原材料，例如DNA、蛋白質和脂質的前體。
被激活的免疫細胞如何滿足自身對能量和分子原料的巨大需求取決於具體的細胞類型。激活的輔助T細胞，作為免疫指揮官，似乎遵循Warburg的範式。它們攝取葡萄糖，並加速糖酵解，儘管它們也提高了氧化磷酸化的速度，並且消耗了更多的谷氨醯胺。負責殺死腫瘤細胞和病毒感染細胞的細胞毒性T細胞（Cytotoxic T cell）也採取類似的能量策略。相反，免疫抑制調節性T細胞繼續從氧化磷酸化過程中獲得大部分能量，即使在激活狀態下，相比於氨基酸和葡萄糖，它們更喜歡脂肪酸。
事實上，記憶性免疫細胞和非記憶性免疫細胞的代謝模式又不一樣。記憶性免疫細胞可以記憶數年之前入侵過身體的病原體，並在同一病原體再次入侵時，迅速引發免疫響應。非記憶性免疫細胞是短壽命的效應細胞，特化攻擊某類微生物。兩年前，Pearce等人發表論文指出，記憶T細胞通常依賴於氧化磷酸化來提供能量，並消耗脂肪酸。相比之下，效應T細胞則依賴於糖酵解，並且主要依靠葡萄糖來供能——這些差異主要體現在它們的線粒體，也就是細胞內氧化磷酸化發生的場所。
Pearce指出，儘管記憶T細胞“具有這些美麗、完整、線狀的線粒體”，但是效應T細胞的線粒體則是分裂形態的。研究人員認為，線粒體是發生氧化磷酸化的細胞器，分解線粒體可能會使氧化磷酸化途徑效率降低，並促進糖酵解。
代謝適應使免疫細胞能夠發揮免疫保護作用，但有時也會使細胞出現功能障礙。例如，加州斯坦福大學（Stanford University）的免疫學家Cornelia Weyand指出，在類風溼性關節炎中，活化的T細胞會滑入關節。T細胞會滯留在關節裡，引發慢性組織炎症。
這種細胞行為反映了細胞代謝的變化。像其它活化的T細胞一樣，引起類風溼性關節炎的T細胞依賴於糖酵解來供能。但它們降低了糖酵解速率，減少了ATP產生，增加了分子前體的產生，以支持細胞的快速分裂。結果，T細胞缺乏活性氧——調控細胞行為的關鍵信號分子，並開始失調。它們加快分裂，並主要分化成促進炎症的細胞類型。
這些細胞也成為了更好的“體操運動員”，擅長於通過狹窄的空間滑入關節。Weyand等人發現，異常T細胞的細胞膜會發生褶皺，使其能夠進入組織深處。Weyand指出，在關節內，這些T細胞會刺激其它細胞形成類似於不癒合傷口的損傷，並引起疼痛和進一步的關節退化。細胞的新陳代謝控制著它的行為，而這些行為會傷害病人的身體。
Pearce指出，一些同事對於免疫細胞代謝干預策略心存懷疑，他們擔心這會削弱人體的整個防禦系統或傷害其它的重要細胞。這些同事問Pearce，如果給病人服用糖酵解抑制劑，會不會產生致命的副作用？但納什維爾範德比爾特大學醫學中心（Vanderbilt University Medical Center）的免疫學家Jeff Rathmell表示，只有一小部分免疫細胞提高了糖酵解速率，並會受到代謝調節藥物的影響，而大多數細胞則不受影響。
在另一項研究中，Rathmell等人將抑制糖酵解的二氯乙酸酯添加到模擬多發性硬化症（一種因免疫系統攻擊神經的絕緣髓鞘引發的疾病）的小鼠的飲用水中。他們在2014年發表的論文指出，二氯乙酸酯可防止動物髓鞘破壞，減少肌肉無力等神經症狀。
懷疑論者指出，一些研究試圖用二甲雙胍和脫氧葡萄糖來阻斷癌細胞的代謝，但得到的結果並不一致。不過，Powell等人並不為此擔心。他表示，與癌細胞不同，你實際上不需要殺死免疫細胞來改變其代謝。
德克薩斯大學西南醫學中心（University of Texas Southwestern Medical Center）的癌症生物學家Ralph DeBerardinis補充，這些藥物最初並不是用於調節免疫細胞的新陳代謝。鑑於此，如果它們無效，或特異性不夠，他們也不會感到驚訝。
Lycera公司正在評估這種分子對銀屑病或潰瘍性結腸炎患者的效果，部分原因是因為這兩類疾病比狼瘡更容易測試藥物效果，而狼瘡的症狀會影響更多的器官，並且更難追蹤。與Jeremy Glick注射的阿達木單抗不同，這種藥物可以以丸劑形式服用。Lycera公司計劃在今年晚些時候宣佈其兩項試驗的結果。
Glick在兒子被診斷患有克羅恩病之前的幾年就一直在尋找能夠調控免疫細胞代謝的化合物，但他表示Jeremy的病情給了他額外的動力。Glick指出，如果Jeremy每天早上起床，吃一片爸爸開發的藥，Glick自己會很開心。
原文檢索：
Mitch Lesilie. (2018)Putting immune cells on a diet. Science, 359(6383): 1454-1456.
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