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『生活需要读书和新知』
你是谁？你从哪儿来？你要到哪里去？这3个问题以前只有宗教界人士、哲学家和看门老大爷喜欢问，但后来有越来越多的科学家也开始问了。《人类的终极问题》这本书把这些科学家请了出来，请他们从科学的角度做出回答，读者们可以对比一下，看看他们的回答和其他人有何不同。这3个问题的核心思想就是如何解释复杂性的起源。自然界最复杂的东西是生命，生物圈里最复杂的东西是人类世界，所有这些复杂的新创造背后都是有规律的，4月23日晚，《三联生活周刊》资深科学主笔袁越将和我们聊聊复杂性的起源问题，以及背后的规律。通过讨论这些知识演进的背景和过程，我们或许能够领悟隐藏其中的理性精神和科学方法，从而以更为理性的方式思考当下所发生的一切。
*文章节选自《人类的终极问题》（袁越 著 三联书店2019-10）。文章版权所有，转载请在文末留言
《镜前的维纳斯》 委拉斯凯兹 1656年
伦敦国立美术馆藏
抗击衰老（节选）
文 | 袁越
长生不老是一个可望而不可即的目标，延缓衰老才是大多数人的希望所在。抗击衰老是当前科学界的热点领域，有一大批新的研究成果值得详细介绍。
饿治百病
洛杉矶是美国西部最大的城市，著名的南加州大学（USC）就建在洛杉矶市中心。这所大学早在1975年就成立了伦纳德·戴维斯老年学院（Leonard Davis School ofGerontology），专门研究和老年人有关的课题。这是全球所有大学当中开设的第一个老年学院，在老年学领域享有很高的威望，我的“人类长寿探秘之旅”的第二站就从这里开始。
这所学院汇集了老年学研究领域的好几位国际知名学者，可惜我最想采访的沃尔特·朗格（Valter Longo）教授正好去国外讲学，没有碰上。不过我采访到了在他实验室工作的来自中国的助理教授卫敏博士，间接地了解了他近期的工作方向。
朗格教授的研究课题很简单，那就是如何通过控制饮食来延缓衰老。这个课题始于20世纪30年代初期，那时美国刚刚经历了大萧条时代，很多人吃不饱肚子。一家美国私人基金会委托康奈尔大学的克莱夫·麦基（Clive McKay）博士研究一下饥饿会不会影响青少年发育，麦基博士当然不敢直接拿人来做实验，所以他选择了同为哺乳动物的小鼠。
因为掌握不好节食的力度，研究初期很多小鼠被活活饿死了。经过一番试验，麦基发现在保证基本的蛋白质和维生素供应的前提下，如果将卡路里减少到正常水平的50%—70%，小鼠是不会饿死的，其发育过程也不会停止，只是速度略缓而已。
但是，接下来的事情让麦基大吃一惊。挨饿的小鼠居然活得比对照组还要长，平均寿命延长了将近30%。不但如此，挨饿小鼠看上去活力十足，各项生理指标普遍都比对照组好很多，糖尿病、心脏病和癌症的发病率也都下降了不少。总之一句话，适当的饥饿似乎延缓了小鼠的衰老速度，吃得少反而活得更好了。
这个看似违反常识的结论遭到了不少人的指责，反对者认为麦基博士肯定是搞错了数据，把实验组和对照组弄反了。麦基教授自己也有些疑惑，没有继续深究下去，于是这件事便逐渐被人遗忘了。
在此期间长寿研究仍在继续，来自世界各地的“民科”们提出过各式各样的长寿建议，最终都被证明是错误的。事实上，如果只统计治疗方案的数量的话，衰老很可能是天底下最容易治的病。我们每个人肯定都知道好几个长寿秘方，它们听上去全都很有道理，报纸杂志上的健康专栏每隔几天就会发布一条抗衰老小贴士，每一条听起来似乎都无懈可击，但实际上没有一条建议经得起科学实验的检验，它们全都失败了。
20世纪80年代，又有人想起了半个世纪前的那个小鼠实验，决定再试试这个饥饿疗法。这一次研究人员尝试了酵母、线虫和果蝇，发现效果很好，适当的饥饿不但能够延长寿命，还能延缓衰老。之后研究人员又用更高级的猴子做实验，因为猴子的平均寿命较长，这项实验并没有完成，饥饿是否能延寿还不好说，但起码已有的实验数据表明适当的饥饿确实能让年老的猴子身体更健康，抗衰老的功效似乎是坐实了。
虽然猴子和人在进化上已经十分接近了，但科学家们仍然表现得十分谨慎，毕竟动物的生活环境和人类相差太远，动物实验极为成功而人类实验却惨遭失败的案例发生过太多次了。
……
1991年，一次意外事故让事情有了转机。那一年美国航空航天局（NASA）在亚利桑那州的沙漠中建了一座“生物圈2号”，8名“宇航员”将在其中生活两年，尝试过一种完全自给自足的生活。其中一位随队医生名叫罗伊·沃尔福德（Roy Walford），他当时的另一个身份是加州大学洛杉矶分校（UCLA）的一名老年学研究者，而且正好对饥饿疗法很感兴趣，已经在自己身上试验了10多年，自我感觉良好。不幸的是，或者说幸运的是，“生物圈2号”的气候控制系统出了问题，导致粮食产量远远达不到预期，8名成员每天只能摄入1500大卡的热量，比正常值低30%。这8人没有其他选择，只能坚持下去。沃尔福德就这样获得了一个老天赐予的绝佳机会，对这8个人（包括他自己）跟踪观察了两年，结果再次表明饥饿疗法相当有效，这8人不但身体健康，而且各项指标全都向好的方向转变，大家似乎都变年轻了。
严格来说，这也不是一个高质量的研究，但这件自带光环的意外事件引发了媒体的广泛关注，并再一次把饥饿疗法推到了前台。这个疗法的科学名称叫作“卡路里限制饮食法”（Calorie RestrictionDiet），顾名思义，此法只是把饮食中的总热量限制在正常值的60%—80%左右，大致相当于一个成年人每日摄入1500大卡左右的热量，而不是标准的2100大卡。但是此法对营养成分的搭配要求比较高，蛋白质、脂肪、维生素和其他微量元素都不能缺，否则是无效的。
既然各种营养成分都不能缺，因此饥饿疗法只能在减少能量的主要提供者——碳水化合物上面做文章。有人将饥饿疗法等同于限制碳水化合物的“阿特金斯饮食法”（Atkins Diet），虽然不完全准确，但大致不差。两者的不同之处在于阿特金斯饮食法只对碳水化合物有所限制，但饥饿疗法还对总热量有严格的限定，实行起来比阿特金斯饮食法更加困难。
南加州大学伦纳德·戴维斯老年学院的沃尔特·朗格教授，他的主攻方向是营养与衰老
我采访过的所有长寿专家都告诉我，饥饿疗法是目前唯一确信能够延缓衰老的办法，其他所有方法都不确定，有待进一步研究。“我参加过很多次抗衰老学术研讨会，发现了一个有趣的现象。”巴克研究所所长埃里克·威尔丁博士对我说，“参加会议的很多学者在吃午餐的时候如果点的是汉堡包，一定会把面包扔在一边，只吃夹在里面的肉饼、奶酪和蔬菜。”威尔丁博士向我承认，他自己也是这么做的，因为他本人就是饥饿疗法的拥趸。
不过，这个方法对于常人而言是很难坚持下去的，因为它太违反人性了。“据我所知，有一个针对饥饿疗法的人体试验已经连续进行了15年，据说受试者的各项生理指标都要比正常人好很多，唯一的坏处就是这些人全都在吃抗抑郁药。”南加州大学老年学院的助理教授贝蕾妮丝·贝纳永（Berenice Benayoun）博士对我说，“吃饭是生命的基础。食物就是天底下最厉害的毒品，我们的大脑被进化成永远需要吃饱才能高兴的状态，如果一个人每天都只能吃六成饱，肯定不会开心。”
显然，如果减缓衰老的代价只能是抑郁症的话，这个方法效果再好也肯定是行不通的。朗格教授当然明白这一点，于是他试图发明一个折中方案，既能享受到饥饿疗法带来的好处，又不用太辛苦。经过一番尝试，他找到了，这就是轻断食。
顾名思义，所谓轻断食就是不必坚持长时间节食，而是阶段性地减少饮食中包含的卡路里。朗格认为阶段性饥饿产生的好处会被身体记住，同样能够带来长寿的效果。
为了验证自己的想法，朗格教授先在酵母中做了一系列实验，证明轻断食确实有效。然后他又拿小鼠做实验，专门为小鼠设计了一套特殊的进食程序，平时随便吃，但每两个月抽出4天时间尝试轻断食，即每日摄入的卡路里总量只相当于平均值的三分之一到一半。食物的成分也经过了严格细致的搭配，保证碳水化合物、蛋白质、脂肪和微量元素一样不缺。结果表明，即使从中年开始轻断食，小鼠的平均寿命仍然会有所增加，同时健康状况也会有明显的改善，腹部脂肪减少了，癌症的发病率降低了，免疫系统强健了，骨密度也提高了，甚至连皮肤都变好了。
这篇论文发表在2015年6月18日出版的《细胞》杂志的子刊《新陈代谢》（Cell Metabolism）上，一经发表立刻在全世界引起了强烈反响。之后，朗格教授又招募了一批志愿者，开始在人身上试验饥饿疗法。试验进行了3个月，志愿者每个月5天轻断食，只吃他专门配制的营养配方，3个月后测量他们的血压、血糖和胆固醇等健康指标，结果都有明显好转。于是他趁热打铁，创立了一家名为ProLon的保健品公司，在网上销售这种营养配方。据说购买者只需每年进行6—12次轻断食，每次持续5天，每天只吃ProLon配方，就能在不那么饥饿的情况下享受饥饿疗法带来的各种好处。
必须指出，这个营养配方并没有经过严格的临床试验的检验，因为这不是药，只是若干常见食品的一种特殊搭配而已，不需要FDA批准就可以上市。如果各位读者去搜一下“健康食品”，你会发现市面上有好多这样的产品在销售，价格远高于食品本身的生产成本，你是否愿意购买就要看你对于产品背后的理念是否认同了。
模拟大自然
朗格发明的这个ProLon营养配方还有很多竞争者，它们有个统一的名称，叫作“禁食模拟饮食法”（Fast-mimicking Diet）。意思是说，既然饥饿疗法是唯一被证明可以减缓衰老的方法，此法本身难度又太大，普通人不易掌握，那就想办法模拟禁食的效果，同时降低执行难度，好让消费者更容易接受。
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要想达到这个目的，就必须首先找到饥饿疗法的作用原理，然后才能做到扬长避短。比如朗格发明的这种饮食法，一年算下来使用者摄取的卡路里总数并不比普通人少，但朗格认为饥饿疗法的成功关键并不是总的卡路里摄入量，而是饥饿感，他相信饥饿感能够导致使用者体内发生一系列有益的化学变化，这才是延缓衰老的原因所在。
如果你相信这个说法，那么曾经流行过一阵子的“少食多餐”饮食法就不对了。这个方法的提倡者相信饥饿疗法的关键在于卡路里的总摄入量，因此要想达到少吃而又不那么饿的效果，此法建议大家饿了就吃，但每次都只吃一点点，只要能帮助自己熬过最难受的阶段就行了。
威尔丁博士非常反对这个“少食多餐”饮食法，因为他自己也相信饥饿感才是关键所在。他向我介绍了一个动物实验，是由著名的索克研究所（Salk Institute）做的。研究人员把同样的垃圾食品按照不同的方式喂给小鼠，结果发现有一种方式效果最好，那就是每天只有8个小时的时间吃饭，其余16小时不提供任何食品，让小鼠饿肚子。对应于人的话，此法就相当于每天只吃两顿饭，正餐之间不吃任何零食。
不但饥饿感很重要，威尔丁博士认为饮食中的营养成分比例也非常重要，比如朗格的ProLon营养配方就很符合威尔丁的口味，这里面除了各种维生素之外，只有极少量的碳水化合物，蛋白质也是刚好够用，其余热量大都来自植物油。熟悉营养学的人都知道，这就是最近非常流行的生酮饮食法（Ketogenic Diet）。
顾名思义，生酮饮食法就是能够生成酮体（Keytone Bodies）的饮食方式。正常情况下，人体所消耗的能量主要来自食物中的碳水化合物，后者经过简单消化后就会转变为葡萄糖，这是效率最高的能量来源，多数情况下都会被优先使用。一旦葡萄糖被用光了，人就会感到饥饿，此时身体就会开始消化脂肪，酮体就是脂肪在肝脏中被氧化分解的中间产物，包括乙酰乙酸、β-羟基丁酸和丙酮这三种小分子化合物。也就是说，当一个人开始饥饿疗法时，他的血液中一定会有较高浓度的酮体，威尔丁博士认为，这就是饥饿疗法之所以有效的重要原因。
为了模拟这种状态，饮食中就不能含有碳水化合物，蛋白质也不能太多，剩下的唯一选择就是脂肪了，这就是ProLon营养配方背后的科学根据。越来越多的证据支持这个思路。2017年9月5日出版的《新陈代谢》杂志上又刊登了三篇论文，证明生酮饮食法起码在小鼠身上是有效果的，不但能够延长小鼠的平均寿命、延缓衰老的速度，甚至还能抑制癌细胞的生长。
后者值得多说一句。前文提到，朗格教授曾经做过3个月的人体试验，证明轻断食很有效。但是，根据美国的法律，拿健康人来做试验费用太昂贵了，于是朗格改用癌症病人来做试验，结果却意外地发现饥饿疗法可以让癌细胞对化疗药物更敏感。于是朗格教授改变了研究方向，目前正在和南加州大学附属医学院合作，看看能否将饥饿疗法用在癌症病人身上。目前该项研究仍在进行当中，让我们拭目以待。
除此以外，饥饿疗法还对治疗糖尿病有帮助。2017年12月5日出版的《柳叶刀》杂志刊登了一篇论文，作者发现饥饿疗法能够治愈高达九成的Ⅱ型糖尿病，甚至那些已经患病6年的糖尿病人都能治好了。根据最新统计，中国目前有超过一亿糖尿病人，其中绝大部分都是Ⅱ型糖尿病。要知道，20世纪80年代时中国的糖尿病患者人数仅占总人口的0.7%，经济发展导致的营养过剩绝对是糖尿病高发的主要原因。
需要提醒大家的是，饥饿疗法的功效在科学界尚有一定的争议，并不是所有人都认同这个理念。另外需要注意的是，也不是所有人都适合饥饿疗法，尤其是生酮饮食法，对于某些特殊体质的人会产生严重的副作用，所以威尔丁博士建议那些对饥饿疗法感兴趣的人先去咨询一下医生再做决定。
事实上，随着研究范围的扩大，就连针对实验动物的饥饿疗法都不一定管用了。比如目前已经完成的两个用猴子做的实验就得出了矛盾的结果，一个有效，一个无效。
“我们系的一位研究人员曾经用40个不同品系的小鼠试过饥饿疗法，发现这个方法对于某些品系的小鼠来说没有效果，甚至还有一些品系的小鼠死得更早了。这个结果说明饥饿疗法并不是万能的，因为每个人都有自己的特殊情况，不能一概而论。”南加州大学老年学院院长平查斯·科恩（Pinchas Cohen）博士对我说，“只有一点我能肯定，那就是目前发达国家有90%的人都超重了，所以少吃一点在大多数情况下应该都是好的。但有些人本来就不胖，如果节食太过分的话不一定是好事。”
南加州大学伦纳德·戴维斯老年学院院长平查斯·科恩博士
威尔丁博士从另一个角度证实了这个说法：“我们研究所曾经试验过180个不同品系的果蝇，发现饥饿疗法不一定都有效，所以我决定从机理入手，尝试将人工合成的酮体制成药物，直接模拟饥饿疗法在体内的效果。我们正在做人体试验，如果成功的话大家就不必都饿肚子了，只要吃一片药就可以享受到饥饿疗法带来的好处。”
威尔丁博士的做法代表了长寿研究领域的未来趋势，那就是通过研究饥饿疗法的作用机理，找到能够直接起作用的小分子化合物，然后将其制成长寿药。这么做有两个好处：一来，只有卖药才能挣大钱，光靠卖营养配方是发不了大财的，因此这个领域吸引了大笔投资，研究经费应该不成问题；二来，人类是一种意志力极为薄弱的高等动物，大家都知道锻炼、节食和戒烟能够延缓衰老，但很多人却连这三条最基本的要求都做不到。人类需要的不是那种需要极强自制力的生活方式建议，而是一种神奇药片，只要按时服用就能延年益寿。
流行一时的抗氧化
饥饿疗法为什么能延年益寿呢？关于这个问题曾经出现过两套理论，早些年提出的一套理论认为，饥饿疗法降低了新陈代谢的速率，减少了细胞内的自由基，后者正是导致衰老的罪魁祸首。这个自由基理论最早是由物理学家提出来的衰老假说，与生命的新陈代谢机制有很大关系。新陈代谢是生命的核心，氧气则是这一过程的主角。这是一种化学性质极为活跃的气体，它最擅长干的事情就是从其他分子那里夺取电子，这个过程被称为“氧化”（oxidation）。我们吃进去的食物当中含有很多富含能量的有机化合物，主要成分就是碳和氢，氧气会从这些有机大分子中夺走电子，并在这一过程中释放能量供人体使用。失去了电子的碳原子和氢原子则会分别和氧原子结合，变成二氧化碳和水，这在化学术语中被称作“还原”（reduction）。氧化和还原一定是成对出现的，属于一枚硬币的正反两面，所以经常被合起来说，称之为“氧化还原反应”（英文简写为redox）。
自然界中最直观的氧化还原反应就是铁器的生锈。这是个缓慢而又坚定的过程，只要是暴露在空气中的铁器，早晚会因生锈而腐朽。自由基理论的拥趸最喜欢用生锈来比喻衰老的过程，暗示生命和生铁一样，无论如何小心保养，总有生锈的那一天。
这件事还被赋予了某种哲学意义，因为氧气绝对是人类最好的朋友，我们一刻也离不开它，但最终害死我们的却正是这位好友，这个想法很有一种宿命论的味道。这件事还有一个科学术语，叫作“氧气悖论”（oxygen paradox），大意是说，氧化还原反应是生命的能量之源，但生命最终却会毁于氧化还原反应之手。
氧气究竟是如何害人的呢？这就要从氧化还原反应的机理说起。在所有真核生物中，这个氧化还原反应主要发生在线粒体内，所以说线粒体是真核细胞的能量来源，其重要性一点也不亚于细胞核里的DNA。氧化还原反应的过程非常复杂，很多步骤都像是在走钢丝，稍有不慎就会出岔子。线粒体是专门进化出来干这个的，其效率已经高到科学家至今都无法在试管里模仿出来的程度了，但即便如此仍然会发生误差，导致氧化还原反应的效率降低，食物分子中的电子没有被氧气抓牢，从线粒体中跑了出来，这就是自由基（free radical）。
自由基是一种破坏力极强的负离子，对DNA、蛋白质和细胞膜的伤害非常大，所以线粒体一定会尽全力不让自由基跑出来。但是，线粒体本身也是有DNA的，线粒体DNA的复制精度不如核DNA那么高，随着年龄的增长，线粒体累积的有害突变会越来越多，导致其工作效率逐年下降，于是自由基早晚会被泄漏出来，对细胞产生伤害，衰老就是这么发生的。
面对自由基的攻击，细胞当然也不会束手就擒，大自然早就进化出了一整套防御机制，就等我们去发现了。1969年，科学家们找到了第一个具有抗氧化功能的酶，能够帮助细胞抵抗自由基的攻击，这就是大名鼎鼎的超氧化物歧化酶（SOD）。后续研究显示，这种酶的活性和衰老程度密切相关，如果人为地提高SOD的活性，就能延长线虫和果蝇的寿命。
这一发现让自由基学派更加坚信自己是对的，投入了更多的精力去寻找抗氧化物质。很快他们就又发现了好几种具备抗氧化功能的蛋白酶，比如过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶等，以及一些同样具有抗氧化功效的小分子化合物，包括胡萝卜素、维生素C和维生素E等。但是，在小鼠身上进行的实验却让人大失所望，所有这些抗氧化剂没有一样能够延缓小鼠的衰老速度，甚至有相当一部分实验证明过量服用抗氧化剂反而对小鼠有害。
值得深思的是，这一系列失败的科学实验并没有改变大众对于抗氧化剂的热情。由于前期铺天盖地的宣传，自由基有害论已经深入人心了，这样一种从道理上讲简直无懈可击的理论怎么可能是错误的呢？于是前文提到过的那些抗氧化剂仍然被制药厂制成了药片，贴上延缓衰老的标签，继续陈列在保健品柜台上的显要位置。为了帮助那些不喜欢吃药的人，各国媒体又都尽职尽责地列出了抗氧化物含量较高的食物名单，像蓝莓、草莓、橘子、西兰花和洋葱等水果和蔬菜都被包装成能够延缓衰老的保健食品，获得了不俗的销量。
其实稍微懂点生物化学基础知识的人都知道，酶是蛋白质，一旦进入消化系统后就会立刻被降解，根本无法进入血液循环，因此酶制剂是不能做成口服药的，市面上卖的SOD药片都是骗人的玩意儿。维生素之类的小分子化合物倒是可以被消化系统所吸收，但其抗衰老功效却从来没有被证明过，商家不能以此为卖点欺骗消费者。当然了，水果和蔬菜中含有很多对人体有益的化合物，多吃点倒也无妨，所以科学界普遍采取睁一只眼闭一只眼的态度，使得这股风潮持续流行了很多年。好在随着研究的深入以及新一代科普作家们的宣传，这股抗氧化风潮在国外渐渐平息了下去。但由于信息的闭塞，至今仍然有不少国内媒体和厂家还在拿自由基说事，欺骗那些接触不到最新科技信息的中国老百姓继续购买抗氧化产品。
这个故事充分说明，任何一种科学理论，哪怕听上去多么有道理，如果没有经过严格的科学实验的检验，仍然有可能是错误的。
后续研究表明，抗氧化理论本身其实也是有漏洞的。曾经有人测量过线虫和酵母菌在饥饿状态下的新陈代谢速率，发现和正常状态没有区别，甚至还要更快一些。另外，还有人测量了不同年龄的细胞内的自由基数量，发现也没有太大差异，这两个实验证明自由基理论是无法解释衰老的原因
