免立优|解锁免疫力
藏好自己，做好清理。
—刘慈欣《三体·死神永生》
作为免疫系统，最重要的便是区别自己和异己。因此，患有脸盲症的免疫细胞一定是要被淘汰的不合格细胞。漫长的进化过程给了病原体和我们的身体足够的技能点，使得交战双方势均力敌。其实免疫系统不止存在于像我们这样的高等生物，即使是最原始的细菌，也需要时刻警惕外敌入侵。
下面我们以大肠杆菌（E. Coli）为例，来看看他们是如何进化出防御噬菌体（bacteriophage）侵染的免疫系统。
免疫学第一定律：所有生物都有一套防御外敌的机制。
当今生物领域最热门的CRISPR-Cas9基因编辑技术，最初就来源于大肠杆菌。噬菌体是大肠杆菌的天敌之一，它们可以将自身DNA注入大肠杆菌内，在其体内繁殖、最终裂解细菌释放子代噬菌体。为抵抗噬菌体，大肠杆菌进化出了一套成熟的防御机制。它们将入侵噬菌体的部分DNA序列保存到自己基因组中，留下一份“黑名单”，并合成对应的crDNA识别体内是否含有来自噬菌体的外源DNA，一旦发现便动用Cas9切除、降解相应DNA。为了区别自身基因组中携带的基因，除了直接认出黑名单上的靶标基因外，Cas9还需要一个叫PAM的先导序列，同时具有上述两种特征的DNA才会被识别为外源DNA而被清除。CRISPR基因簇结构、pre-crRNA处理与Cas9基因编辑机制
另一种更加简单粗暴的防御机制是限制性内切酶（Restriction Enzyme，RE）。这是一类可以识别并切断特定序列的双链DNA切割酶。大肠杆菌能表达多种RE，大多数的识别位点为6~8个碱基组成的短回文（palindrome）序列。计算一下对应的概率，平均每4000个碱基中就会出现一个酶切位点。
不同种类的限制性内切酶可以识别不同DNA序列并将其从中切断
RE认识的这种特定序列在大肠杆菌基因组中也很多，会不会误伤自己呢？
免疫学第二定律：标记自我可以防止误伤友军
大肠杆菌通过对酶切位点序列上的特定碱基进行甲基化修饰来避免被切割。比如，在腺苷的氨基上引入甲基化就是一种有效的区分敌我的方式。缺少DNA甲基化酶的大肠杆菌会因RE误伤自己而难以存活。在人体，免疫识别机制是把双刃剑：太迟钝则无法阻挡病原体入侵；太灵敏则会误伤自己，引起自免疫疾病（autoimmune disease）或过敏反应。
N6-甲基腺苷
有了一套可以识别外敌的防御机制和标记自身免受误伤的保护机制是不是就够了呢？
免疫学第三定律：病原体通过进化逃脱免疫机制
免疫学第四定律：机体需要多种免疫机制抵御不同病原
病原体总有办法绕开免疫系统的追杀。例如大肠杆菌进化出了针对特定位点的内切酶，那么噬菌体也会通过基因突变减少DNA内的内切酶位点，从而能更加顺利地侵染宿主。因此，大肠杆菌需要不同种类的内切酶抵挡带有各种突变的噬菌体。而升级后的防御系统又迫使噬菌体进化出更强大的入侵技能。这样，在入侵和防御之间的军备竞赛中，双方都积累了足够多技能点。
在人体，B细胞和T细胞充当后天免疫系统中最重要的角色。发育过程中，淋巴细胞会发生基因重组，产生上亿中可能的组合，从而产生数量庞大的不同淋巴细胞表面受体。这些受体可以识别不同抗原，理论上氨基酸的排列组合能产生识别任意抗原的抗体和T细胞受体。这就是人体后天免疫的数学基础。
免疫学第五定律：免疫系统可能影响同一物种个体
大肠杆菌可以通过接合（conjugation）的方式将部分基因传递给其他个体。传递的基因依附于F质粒上，两细胞通过纤毛相互接触以单链DNA的形式从供体传给受体。这一过程对于大肠杆菌在恶劣环境下的生存尤为重要，比如在抗生素条件下，大多数大肠杆菌无法合成细胞壁而死亡，而极少数细菌通过突变产生了耐药性，这些耐药菌株可以将耐药基因以接合的方式传给周围个体，从而使更多个体存活下来。
细菌内部的内切酶会识别并降解外源DNA，使得接合传递效果大打折扣。同样的故事发生在人体器官移植上。攻击异己的本性使得人体免疫细胞误伤友军，产生排异反应。因此，器官移植后，往往需要长时间服用抑制免疫反应的药物。
小结：
免疫学基本定律是了解免疫系统工作原理的基本框架。识别自己和异己是免疫系统的首要工作。免疫系统既需要防御外敌，也必须不伤害自身，在两者之间达到平衡，过犹不及。
