陳曉宇：自身免疫性肝炎的肝組織病理學診斷

自身免疫性肝炎(AIH)是由異常的自身免疫反應介導的肝實質炎症性病變，其臨床表現各異，診斷需要排除其他肝臟疾病

1 特徵性組織學特點

1.1 門管區表現

1.1.1 界面性肝炎 在組織學上，肝細胞和門管區/纖維間隔交界處稱為“界板”，炎症細胞由該區域向小葉內延伸，導致相鄰肝細胞呈單個或小簇狀壞死、脫落，稱為界面性肝炎。典型的AIH常有界面性肝炎，這一點在多個文獻及教科書上提及，因此會造成誤解，將其與AIH劃上等號。事實上界面性肝炎可見於各種類型的急、慢性肝炎，如藥物性肝損傷（DILI）、病毒性肝炎等［2］。筆者認為對於此組織學表現需注意兩點：（1）多見於未經治療的AIH，且程度往往達到中度以上；（2）它的出現提示該病以肝細胞損傷為主，即如果非肝細胞損傷模式，界面性肝炎則往往不會出現，提示AIH可能性小。

1.1.2 淋巴-漿細胞浸潤 門管區及其周圍浸潤的炎性細胞主要為淋巴-漿細胞。同樣，這一組織學表現也沒有特異性，亦可見於DILI、病毒性肝炎（甲型和乙型）等［3］，只是相對而言更多見於AIH，起到支持診斷的作用。AIH漿細胞以IgG陽性為主，而原發性膽汁性膽管炎（PBC）以IgM為主，這點有助於兩者的鑑別。需要注意的是，近1/3確診的AIH患者中漿細胞稀少甚至缺失［4］,單憑漿細胞多少無法確診AIH。

1.2 小葉內表現

未經治療的AIH小葉內常出現中等程度炎症。當炎症明顯時，可見3區壞死/橋接壞死。小葉內漿細胞常與門管區漿細胞數量平行。肝細胞受炎症細胞攻擊後出現水腫、變性、壞死，再生的肝細胞呈假腺樣排列，稱為“玫瑰花環”樣結構，這一現象亦可見於其他病因引起的肝炎，如DILI、病毒性肝炎。另外在膽汁淤積性肝病中，部分肝細胞也會形成假腺樣排列，與“玫瑰花環”樣不同的是這類假腺體的中央會有膽栓。穿入現象是指淋巴細胞進入肝細胞後在其周圍形成空暈樣結構（或稱鳥眼狀結構），常見於界面炎附近，多見於AIH中，其出現與肝內炎症和纖維化程度相關。發生穿入的細胞主要為CD8+T淋巴細胞，可導致肝細胞發生凋亡

2 特殊類型的AIH組織學表現

2.1 急性AIH

急性AIH可分為兩大類：（1）無慢性肝炎病史，以急性肝損傷為首發症狀的AIH ；（2）經典以慢性肝炎表現的AIH急性發作或惡化（爆發性肝衰竭）。組織學上，前者可出現中央靜脈炎伴周邊壞死（3區壞死）、橋接壞死伴小葉內炎症細胞浸潤；後者3區壞死相對較少，可有多核肝巨噬細胞、多灶融合壞死，甚至亞大塊或大塊壞死［8-9］。需要鑑別的是：（1）3區壞死不僅見於急性AIH，也可見於DILI、急性病毒性肝炎及移植後排斥反應［10-11］；（2）亞大塊或大塊壞死後門管區周圍肝細胞殘留形成島狀，或補丁狀。如果持續時間長，會形成再生結節，這些結節在影像學上和大體上被誤認為腫瘤。AIH引起急性肝衰竭組織學上有以下四個特徵：中央靜脈炎/3區壞死（65%）、小葉及門管區大量漿細胞浸潤（63%）、大塊壞死（42%）及淋巴濾泡形成（32%）

2.2 AIH所致肝硬化

未經治療的AIH可進展為肝硬化，這一階段炎症往往減輕或者耗盡，門管區/纖維間隔輕度非特異性炎症伴有輕度界面性肝炎。診斷需要結合血清免疫球蛋白、自身抗體，並且排除其他原因的肝臟疾病，尤其是脂肪性肝病（竇周纖維化及脂肪變細胞殘留）。年輕患者（＜40歲）需與Wilson病（脂肪變、糖原核、銅沉積）鑑別。

2.3 兒童AIH

組織學上，兒童AIH和成人相似，不同點在於兒童會出現更多的膽管周圍淋巴細胞浸潤和破壞，伴有細膽管增生，這些患兒需要警惕原發性硬化性膽管炎（PSC）。因此兒童診斷AIH需要行膽道影像學檢查。Wilson病也是需要鑑別的重要疾病。兒童AIH以Ⅱ型居多，其組織學和Ⅰ型差異不大。

2.4 抗體陰性的AIH

10%~20% 的AIH患者自身抗體陰性，其診斷需要依靠血清IgG升高、肝組織學及臨床表現排除其他原因的肝病。組織學上其與抗體陽性的AIH相似，表現為以肝細胞損傷為主的模式

2.5 AIH相關重疊綜合徵

AIH與其他炎症性疾病重疊少，主要重疊綜合徵包括AIH-PBC和AIH-PSC（多見於兒童和年輕人）。巴黎標準對AIH-PBC組織學上有明確的定義［13］，即中-重度的界面炎和旺熾性膽管炎。臨床工作中仍然存在問題，例如，AIH患者出現輕度膽管周圍淋巴細胞增多以及灶性輕度細膽管增生，這些膽道損傷的表現是否足以診斷重疊？筆者認為，從組織學角度而言，典型AIH表現加上嚴重的膽管損傷（如多個門管區出現旺熾性膽管炎或者明確膽管缺失/膽汁淤積）需要考慮AIH-PBC重疊綜合徵，尤其是在非肝硬化階段，必要時可加做銅染色和CK7免疫組化以提高診斷率。AIH-PSC重疊綜合徵多見於兒童，組織學上表現為肝細胞損傷模式，逐漸出現膽道和腸道的表現。如出現比一般的AIH更多的膽管損傷和細膽管增生時需行影像學檢查排除該診斷。

2.6 IgG4相關AIH

該病組織學表現除與典型的AIH相似外，可見大量IgG4陽性的漿細胞浸潤（IgG4陽性細胞≥10個/高倍視野），常伴有3區或橋接壞死

3 組織學在診斷中的價值

1999版AIH描述性診斷標準和積分系統中組織病理學佔5分（佔總評分19%，5/26），具體如下：界面性肝炎+3分、門管區和小葉內淋巴-漿細胞浸潤+1分、肝細胞呈“玫瑰花環”樣結構+1分、無上述表現-5分、膽管改變-3分、其他非典型改變-3分［15］。2008版AIH簡化診斷標準將肝組織學變化分為3類［16］:典型、符合及不典型。“典型”表現包括界面性肝炎伴門管區/小葉內淋巴-漿細胞浸潤、肝細胞“玫瑰花環”樣結構及穿入現象，若3項同時存在得2分。“符合”指存在淋巴細胞浸潤的慢性肝炎表現，但缺乏上述典型的3項特徵，得1分。“不典型”者則有支持其他診斷的組織學表現，得0分。舊積分系統中出現脂肪變性、鐵沉積或膽管改變時予減分，而簡化系統中無減分項目，且最高2分（佔總評分25%，2/8）。新的積分系統中，肝臟組織學所佔比例較前有所提高且是必不可缺的［17］。近期有學者［18］提出AIH典型組織學應同時滿足以下兩點：（1）漿細胞評分＞3分（即漿細胞佔炎症細胞≥20%）或小葉內/門管區見漿細胞灶（≥5個漿細胞聚集為1灶）；（2）Kupffer細胞胞漿內見嗜酸性小球,其診斷價值有待於進一步驗證。

4 鑑別診斷

4.1 急性或慢性病毒性肝炎

慢性病毒性肝炎（如乙型肝炎、丙型肝炎等）可以表現為門管區炎症伴有或不伴有界面性肝炎，同時出現門管區周圍的纖維化，急性時可有小葉炎。但丙型肝炎炎症通常侷限於門管區，有時可形成淋巴濾泡樣結構，小葉內有輕度脂肪變；乙型肝炎肝細胞內可有毛玻璃樣改變，行病毒血清學檢查和免疫組化有助於鑑別。

4.2 Wilson病

該病的組織學多樣，可表現為急性或爆發性模式，也可出現門管區為主伴界面炎的慢性肝炎模式。組織學上肝細胞銅染色陽性、大泡性脂肪變及糖原核提示該病可能性大。

4.3 藥物性肝損傷（DILI）

AIH和DILI難以鑑別的原因如下：（1）AIH以慢性發病為主，但有10%呈急性發病，DILI以急性發病為主，但也有長期服藥引起的慢性損傷；（2）兩者都可表現為肝細胞損傷；（3）部分DILI的藥物可誘發自身抗體產生

4.4 膽管免疫相關疾病

通常情況下鑑別AIH和PBC、PSC並不困難，因為後兩種以膽管損傷為主。難度在於少數AIH會出現膽管損傷［3］，部分PBC門管區也會出現不少漿細胞浸潤及界面性肝炎，但旺熾性膽道損傷及膽管缺失不會出現在AIH中，小葉炎及嗜酸小體通常提示AIH［22］。早期的PSC和AIH組織學上鑑別較為困難，尤其是兒童，膽道造影、磁共振胰膽管造影等影像學檢查有助於區分。

5 組織學分級和分期

目前尚未有針對AIH專用的分級分期系統，可沿用慢性肝炎相關係統。需要注意的是由於廣泛炎症壞死，融合壞死區域炎症細胞浸潤、肝細胞丟失會在Masson染色上呈現淡藍色的區域，往往會被誤認為纖維間隔而誇大分期。

6 病理和臨床聯繫

組織學除了對AIH具有診斷價值外，對治療也有指導意義。肝臟炎症的消退往往遲於生化，AIH患者治療後單純生化正常無法作為停藥的依據，組織學緩解（即小葉內炎症、壞死和界面性肝炎的減退或消失）才是真正意義上的緩解。因此停藥前應考慮肝活檢［23］。

7 小結

綜上所述，AIH組織學表現各異，界面性肝炎伴淋巴-漿細胞浸潤、“玫瑰花環”樣結構及穿入現象等表現有助於診斷，但其非特異性。加強臨床和病理的溝通能提高對該病的認識。

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