首創藥物是通過尋找全新的藥物靶標、作用機制和分子結構，以便達到攻克無藥可醫的重大疾病難題的目的，從靶標的發現、苗頭分子的確定、苗頭分子向先導物的過渡、先導化合物的確定與優化、成藥性優化到靶標再驗證往往需要數十年的研發時間，需要十年磨一劍的攻堅精神。跟隨性藥物則是“前人種樹、後人乘涼”，一定程度上有規可循，卻也有自身的特點，所以市場上也出現很多優於首創藥物的後繼藥物。
提高半衰期和長效性
1986年FDA批准首創毒蕈鹼乙酰膽鹼受體3(M3受體)拮抗劑異丙託溴銨上市，用於治療慢性阻塞性肺病，常用劑量為每日吸入3～4次，每次20～40 μg，半衰期為1.6～3.6 h。引入噻吩結構，增強其疏水性，得到後繼藥物噻託溴銨，常用劑量為每日吸入1次，每次18 μg，半衰期為5～6 d。
表1 異丙託溴銨和噻託溴銨的結合動力學性質及選擇性
對比二者的生物參數發現，噻託溴銨與M受體的結合力(kd)強於異丙託溴銨，且對M3選擇性提高，另外噻託溴銨對M3受體的離解速率(koff)顯著的低於異丙託溴銨的離解速率，從而噻託溴銨在M3受體上的駐留時間顯著延長，停留並結合在M3的時間長，從而用藥劑量和頻度少於異丙託溴銨。
格隆溴銨和阿地溴銨對M受體的選擇性差，雖然格隆溴銨的血漿穩定性較好，但是容易產生口感、便秘等副作用，嚴重甚至導致心臟毒性，而阿地溴銨則血漿穩定性差，需要大劑量給藥。孫宏斌研究團隊結合噻託溴銨和阿地溴銨的優勢骨架，並進行系統的構效關係研究得到對M3受體拮抗作用更強的噻格溴銨。
改變用藥途徑和適應症
1999年首創抗炎藥塞來昔布的上市，使得輝瑞收穫了極大的財富。而輝瑞的第二代特異性COX-2抑制劑帕瑞昔布作為一種以鈉鹽形式注射的COX-2抑制劑更是讓患者在術後急性痛的方面擁有了更多和更好的選擇。帕瑞昔布在體內經代謝水解生成伐地昔布起效，所以是前藥。分子中的磺酰氨基經丙酰化，氨基呈酸性(雙酰基拉電子)，可製成可溶性鈉鹽。釋放出的伐地昔布與塞來昔布有相同的藥效團特徵，只是咪唑環骨架變為異噁唑環。作為唯一注射用的COX-2抑制劑，帕瑞昔布改變了適應症，用於解除圍術期中度或重度疼痛。
增強藥理強度
GSK研發的安普那韋於1999年批准上市，用於治療艾滋病，7年後Tibotec公司在安普那韋四氫呋喃環上再併合一個環成為雙環，得到的地瑞那韋活性提高近100倍。分子對接發現，新併合環的氧原子可與天冬氨酸殘基形成兩個氫鍵，形成的氫鍵網絡增高了與靶標的結合力。熱力學分析發現，氫鍵提供的結合能(ΔG)主要是焓貢獻(ΔH)，由於焓比熵(−TΔS)更顯示結合的特異性，地瑞那韋結合強度和特異性更強。表2數據表明，安普那韋的焓熵貢獻各佔一半，而地瑞那韋則主要是焓貢獻
表2 安普那韋和地瑞那韋的活性及熱力學分析
增加氫鍵結合和範德華作用比疏水性結合具有更強的特異性，據此，跟隨性藥物可提高藥理作用的特異性，也避免代謝的複雜性。阿託伐他汀和瑞舒伐他汀與HMGCoA還原酶的結合是這方面的實例。阿託伐他汀和瑞舒伐他汀是第5和第6個上市的“他汀”類藥物，臨床應用和市場份額比4個前驅藥物優勝，重要原因是結構因素具有特點。在阿託伐他汀和瑞舒伐他汀的分子的下半部的疏水片段上分別引入了酰胺基和磺酰基片段，增加了氫鍵的結合，該特異性結合反映在阿託伐他汀和瑞舒伐他汀與酶結合能的組成上，焓貢獻是主要驅動力，而前4個他汀則是以熵驅動為主的結合。
改善藥動學
丁苯那嗪是20世紀50年代已知的化合物，直到2008年FDA批准用於治療亨廷頓氏病。其作用機制是靶向抑制囊泡單胺轉運蛋白2，阻斷並抑制單胺類神經遞質的儲存，減少單胺對突觸小泡的攝取。口服丁苯那嗪在肝臟被CYP2D6氧化脫甲基，首過效應導致生物利用度低。代謝環節是甲氧基的C-H被氧化，由於C-D鍵強於C-H。Auspex公司根據動力學同位素效應(kH/kD=6.5)，研發了全球首個氘代藥物——氘代丁苯那嗪，2017年FDA批准用於治療中樞神經性疾病亨廷頓氏病等舞蹈病。氘代丁苯那嗪只在代謝位點作氘代，並用光學活性的R,R-異構體，提高了代謝穩定性，降低了用藥劑量和頻次。
我國的澤璟生物公司研發的多納非尼目前處於Ⅲ期臨床階段，是拜耳首創的索拉非尼的跟隨性氘代物。多納非尼治療晚期肝細胞癌患者的Ⅱ/Ⅲ期試驗顯示，多納非尼0.2g/次組和0.3g/次組的中位總體生存時間分別長達12.6個月和11.8個月。其中在第16周，多納非尼0.2g/次組（Ⅲ期臨床試驗劑量）和0.3g/次組經獨立影像學評估的疾病控制率分別為42.5%和40.9%，療效差異無統計學意義。安全性方面，多納非尼0.2g/次組和0.3g/次組維持初始劑量的中位生存時間分別為90d和72d，總體安全性良好。此研究表明，多納非尼0.2g/次的口服劑量或將成為晚期肝細胞癌治療的新一線用藥。
克服耐藥性
利奈唑胺是細菌蛋白合成的抑制劑，作用環節是在核糖體上阻斷mRNA翻譯成蛋白的初始階段，結合部位是核糖體50S亞基的A位點。由於抑菌活性強而廣譜，吸收好(口服生物利用度F=100%)，鮮有跟隨性藥物上市，直到2014年第二個跟隨性藥物特地唑胺成功。特地唑胺是以磷酸酯為前藥，可口服或注射用藥，在血漿中被磷酸酶水解掉磷酸基成活性形式（TR-700）。對耐受甲氧西林的革蘭陽性菌的抑制作用強於利奈唑胺4～16倍。特地唑胺的研製路徑是在分析大量的構效關係的基礎上成功的：A部分上引入氮雜環後副作用降低；B部分引入F原子則抗菌活性提高，其他取代基活性降低；C部分的大位阻活性降低。
跟隨性藥物的研發是對首創藥物的補充和深入，有首創藥物的影子，但也具有自身獨特性。隨著我國綜合國力的不斷提高，基礎研究水平的日益完善，希望越來越多的藥物尤其是首創藥物和具有獨特優勢的跟隨性藥物成為“中國製造”。
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