ESMO作為腫瘤內科領域的盛會，一直以來備受矚目，每年都有很多新的研究成果發佈。作為臨床關注的熱點之一，免疫檢查點抑制劑治療在黑色素瘤領域更是開展了諸多的臨床研究，臨床對於免疫治療療效預測的標誌物也開展了大量的研究和探索，2020 ESMO期間，免疫治療療效預測標誌物在黑色素瘤中的研究進展有哪些？本期《醫悅匯》有幸邀請到吉林大學第一醫院腫瘤中心吳荻教授及其團隊郭楨主治醫師為您就上述問題進行綜述。
本文編審專家
作者簡介
正文如下
隨著免疫檢查點抑制劑在惡性腫瘤中的廣泛應用，尋找特異性的療效預測標誌物已成為目前研究的熱點和探索方向。在2020年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會上報道了有關黑色素瘤免疫治療相關療效預測標誌物的轉化性研究，現總結如下。
一、外周血單核細胞（PBMC）的酪氨酸激酶活性譜
外周血單核細胞 (peripheral blood mononuclear cell ) 為外周血中單個核的細胞，主要包括淋巴細胞、單核細胞、吞噬細胞、樹突狀細胞等。其中主要為淋巴細胞。一項多中心前瞻性隊列研究納入了72例黑色素瘤患者，在應用免疫檢查點抑制劑（ICIs）治療前，採用微陣列方法檢測PBMC的酪氨酸激酶活性譜，該微陣列包含了144種不同的肽，這些肽衍生自蛋白質酪氨酸激酶底物位點。同時建立預測模型，將患者分類為進展組和無進展組，根據RECIST v1.1定義疾病進展為≤24周的患者。使用交叉驗證評估分類模型的預測效能。結果顯示預測模型的正確分類率為71%，無進展預測組的PFS明顯長於預測進展組的患者。因此，黑色素瘤患者基線PBMC的酪氨酸激酶活性譜或可作為免疫治療預測生物標誌物之一。
二、DNA損傷修復突變負荷（DDRMB）
腫瘤突變負荷（TMB）是目前已知的與免疫治療預後相關的生物標誌物之一。DNA損傷修復（DDR）途徑中的突變會阻礙DNA的損傷修復，並會導致突變的積累，這可能會增加TMB。但DNA損傷修復突變負荷（DNA damage repair mutation burden，DDRMB）和TMB與免疫治療的預後是否相關尚不清楚。有學者分析了來自2項關於黑色素瘤的前瞻性研究中110例和64例患者的全外顯子測序結果及其免疫治療的預後。將201個基因定義為DDR基因，結果發現DDRMB與TMB之間具有很強的相關性。DDR突變患者的TMB顯著高於其他患者。將患者分為DDR突變≥3、2、1和0的4個亞組，具有較高DDR突變的亞組具有更高的TMB。DDR突變患者的總生存期（OS）明顯高於無DDR突變患者。此外，≥3個DDR突變亞組的患者具有更長的OS。因此，DDRMB可能是提示黑色素瘤預後的潛在生物標誌物，但是需進行大樣本的試驗來進一步驗證。
三、原發部位周圍的皮膚光老化
皮膚型黑色素瘤的致病因素之一是日光照射，由於紫外線輻射（UVR）引起的突變，使黑色素瘤具有很高的TMB。由於反覆和累積暴露於UVR可導致皮膚光老化。一項回顧性雙中心研究收集了一線接受免疫治療的34例晚期黑色素瘤患者，使用兩種臨床量表評估每位患者的光老化等級，一種是描述性量表，另一種是光模擬量表（McKenzie攝影量表）。在嚴重光老化的情況下，兩種量表的PFS均顯著升高。同樣，當光老化嚴重時，OS更長。嚴重光老化患者的3個月ORR均優於輕度或非光老化患者。該研究表明，測定黑色素瘤或其疤痕周圍的光老化程度可作為針對PD-1抑制劑反應的預測性臨床生物標誌物，等級越高，反應率越高，無進展生存率越高。但限於樣本量較少，僅限於皮膚型黑色素瘤患者，對皮膚科醫生專業技術要求較高，尚不足以在臨床廣泛應用。
四、瓜氨酸和波形蛋白的基質金屬蛋白酶降解片段(VICM)
接受ICIs治療的黑色素瘤患者中有臨床反應者，與增強T細胞反應的M1樣巨噬細胞數量增加有關。活化的M1樣巨噬細胞可釋放基質來源的VICM， 黑色素瘤患者的VICM變化是否與抗PD-1治療反應相關呢？一項前瞻性觀察性研究納入了接受抗PD1單藥治療的107例黑色素瘤患者，分別在基線和治療6周後檢測血清VICM水平，評估VICM的變化與平均進展時間（TTP）和總生存期是否相關。結果表明抗PD1治療6周後VICM顯著升高，VICM增加>120％的患者中位TTP為28.4個月，<120％的患者中位TTP為8.4個月。具有較高VICM水平患者的OS也明顯改善。這項研究指出抗PD1治療的黑色素瘤患者中VICM水平與TTP和OS具有相關性。VICM或可用於監測對抗PD1治療的早期反應，該研究也進一步強調在ICIs研究中評估基質成分和巨噬細胞活性的重要性。
五、可溶性免疫檢查點分子和T細胞亞群或可預測免疫治療的耐藥性
多項研究發現免疫抑制性受體可通過RNA選擇性拼接或脫落酶切割膜分子，產生可溶性分子，它們在免疫調節中發揮重要的作用。對90例接受抗PD1+/-Ipilimumab治療的黑色素瘤患者，在治療前和治療後6周對可溶性免疫檢查點sPD1，sPDL1，sLAG3和sTIM3進行分析。結果顯示抗PD1治療後的耐藥性（n = 48）與治療前高水平的sLAG3相關，與sPD1，sPDL1或sTIM3無關。而Ipilimumab聯合Nivolumab（n = 42）治療後的耐藥性與高水平的sPD1相關，與sPDL1，sLAG3或sTIM3不相關。兩種治療方案均可使sPD1血清水平顯著增加。
對其中48例患者進行的T細胞亞群的FACS分析顯示，在PD1耐藥患者中，CD3+CD8+PD1+T細胞的頻率降低，而聯合組中CD3+CD4+LAG3+T細胞頻率的增加。與抗PD1單藥治療不同，雙免疫的聯合阻斷可顯著增加外周血中增殖性T細胞（CD3+CD8+Ki67+T細胞）和嗜酸性粒細胞的數量。有趣的是，sPD1的濃度與淋巴細胞計數和PD1 + T細胞的頻率成反比，與TIM3+和LAG3+T細胞的頻率成正比。
治療前對76例黑色素瘤患者的轉移灶活檢標本通過免疫組化進行TIM3和LAG3染色，結果顯示腫瘤微環境中TIM3+或LAG3+T細胞浸潤的增加與抗PD1治療後較短的PFS有關。
六、C-反應蛋白與免疫相關不良事件有關
應用免疫檢查點抑制劑治療過程中可出現嚴重的免疫相關不良事件（irAE），雖然其發生率較低，但一旦出現臨床治療過程中較難糾正，部分irAE還可導致較高的死亡率，因此irAE的早期診斷尤為重要。有研究發現C反應蛋白（CRP）可用於ICIs治療的黑色素瘤患者irAE的早期診斷，並與無復發生存具有潛在的相關性。該研究是一項前瞻性的II期試驗，共收集了72例接受ICIs輔助治療的黑色素瘤患者，64例患者共發生191例irAEs，在免疫相關性肺炎和垂體炎中，CRP中位數超過基線水平，分別平均升高21.0 mg/L和9.7 mg/L。CRP水平下降與irAE的恢復相關，而CRP水平升高則表明irAE復發。在中位隨訪26.5個月時，有28例（39％）黑色素瘤患者復發。沒有發生irAE患者的復發的風險最高。與被診斷為irAE和CRP <2xULN的患者相比，CRP升高（> 2xULN）的irAE患者復發風險更高。該研究指出CRP作為早期檢測某些irAEs的生物標誌物具有一定的潛力，與CRP升高相關的irAE與復發風險之間的相關性仍值得進一步研究。
目前，對於黑色素瘤免疫治療的療效預測標誌物仍在探索中，已知的PD-L1、TMB、MSI狀態等生物標誌物都難以單獨精準預測免疫治療的療效，在臨床應用中均存在各自的侷限性，一些探索性研究為我們提供了新的思路，也許今後對於免疫治療的療效預判需要通過多個不同的生物標誌物，進行多維度、針對不同的瘤種進行更全面的評估。
版權聲明
本文版權歸醫悅匯所有。歡迎轉發分享，其他任何媒體如需轉載或引用本網版權所有內容，須獲得授權，且在醒目位置處註明“轉自：醫悅匯”。
閱讀更多 醫悅匯 的文章
