心力衰竭（心衰）是因各种原因（如心梗、心脏瓣膜病、心肌病、血流动力学负荷过重、炎症等）引起的心肌损伤，最终导致心室泵血或充盈功能的低下。一经诊断，心衰5年死亡率高达50%[1]。
在60 岁以上的一般人群中，有4.9%被诊断为射血分数保留心衰（HFpEF）。HFpEF需要满足心衰症状和（或）体征，左心室收缩功能正常或轻微异常以及左心室舒张功能不全[2]。在人口基数大、心血管疾病发病率高的我国占有相当一部分比例。高血压是HFpEF的主要病因之一，理论上而言，平稳控制血压可以有效改善HFpEF患者治疗结局。
那么，在临床实践上，控制血压是否可以改善HFpEF结局？血压应控制在什么样的水平范围可以使患者临床获益最大化？降压目标是否应该和一般高血压患者一致呢？
面对如此庞大的病患群，上述问题却尚未得到明晰的回答。基于有限的临床研究资料，国内外指南多推荐收缩压（SBP）<130 mmHg为HFpEF患者的降压目标。
这一目标设定是否真的合适？只要SBP<130 mmHg就好，还是达到“理想血压”，<120 mmHg更好？
120-129 mmHg最佳，高低都不行
近期，来自宾夕法尼亚大学医院心脏中心的心脏病学研究团队为我们提供了新的线索：HFpEF患者，将SBP控制在120~129 mmHg预后最佳，高于或低于这个范围，都不好！ 这一研究结果刊载于《美国心脏病学学会杂志（JACC）》上[3]。
图1：沙库巴曲缬沙坦治疗下HFpEF患者的收缩压
为评估降压是否与HFpEF的临床获益相关，研究团队从PARAGON-HF研究中纳入4795名HFpEF患者（PARAGON-HF研究：用于评估血管紧张素脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲缬沙坦治疗与缬沙坦单药治疗在HFpEF患者中的有效性和安全性），经过为期16周的随访，比较基线以及应用药物降压后，不同的SBP水平（<120 mmHg、120-129 mmHg、130-139 mmHg、≥140 mmHg）与主要终点（心血管死亡和总心衰住院的复合终点）、心梗或卒中、全因死亡、心衰标志物和生活质量评分等指标的关系。
该项研究中，纳入受试者的平均年龄为73±8岁，其中52%为女性。在应用沙库巴曲缬沙坦或缬沙坦降压治疗的同时，受试者不同程度地应用其他治疗心血管疾病的药物，如血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、β受体阻滞剂、钙离子通道阻滞剂、利尿剂以及盐皮质激素拮抗剂。
研究的最主要结果为：
- 在校正了包括地区、心房颤动、血肌酐、糖尿病史、NYHA心衰分级、心率、性别、年龄、种族、吸烟、降压药的数量、舒张压等一系列混杂因素后，基线和用药后SBP平均值在120-129 mmHg时，HFpEF患者的心血管死亡、总心衰住院风险最低。
次要结果如下：
- 沙库巴曲缬沙坦降低女性SBP的幅度高于男性（6.3 mmHg vs 4.0 mmHg，p=0.005）；
- SBP的变化与氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）的变化直接相关（p<0.001），而与生活质量评分（KCCQ）的变化无关；
- 无论起始血压水平，也无论血压降低的程度如何，沙库巴曲缬沙坦的降压治疗均能显著改善HFpEF患者心血管死亡或心衰入院率风险，且这一关系与性别无关。
在随后的补充分析模型中，则观察到无论是应用沙库巴曲缬沙坦还是缬沙坦降压后，SBP与心血管事件复合及各单独终点之间均存在“J”型关系（整体关系和非线性关系：p<0.05）（图2）。
图2：SBP与主要以及次要心血管、死亡等结果之间存在“j”型关系
对以上研究结果进行总结：HFpEF患者的SBP控制于120~129 mmHg时，心血管死亡率、心衰再入院等事件风险最低，使健康收益达到最大化。
得此结果，HFpEF患者最适降压目标的空白可以说是得到了一丝填补。但需要指出的是，心衰患者往往高龄，且常合并各种疾病，常见的如心房颤动、糖尿病、脑梗死后遗症等。高龄和复杂的基础疾病使得心衰患者的治疗不可能做到一刀切。比如，备受关注的SPRINT研究得出高血压患者强化降压治疗（SBP<120 mm Hg）可获得最大收益[4]；ACCORD研究却发现糖尿病合并高血压患者SBP降至<120 mmHg与<140 mmHg相比并无差别[5]。
包括本文解析的PARAGON研究在内，这些临床研究纳入的人群不可避免地存在疾病谱的重叠，即便其中部分研究采用一定统计学手段校正混杂因素，也无法完全得到适用于全部个体的所谓正确结论。因此，临床上还是应当依据患者的具体病情，采取个体化的治疗手段。
金玮 教授
HFpEF是心血管学科领域的未解之谜，也是一个巨大的未被满足的临床需求，但因缺乏有效治疗手段，在临床实践中面临重大挑战。2019年ESC大会公布的迄今为止HFpEF领域规模最大的III期临床试验PARAGON-HF研究结果引发热议，使得后续各项亚组分析更令人期待。
高血压是最重要和最常见的HFpEF病因，有效控制血压可降低心衰住院、心血管事件及死亡率，但最适SBP控制范围缺乏有力证据支持。今年ACC大会公布的PARAGON-HF研究SBP亚组分析，旨在探讨HFpEF患者血压控制在哪个范围时终点事件风险最低，以及沙库巴曲缬沙坦对于HFpEF的获益是否主要来自于其对血压的降低。
研究结果显示，平均SBP在120~129 mmHg的HFpEF患者结局最佳。值得注意的是，除肾脏终点外，SBP与其他所有终点的关系均呈J型曲线，提示HFpEF患者的血压并非越低越好，而是应维持在一个适当的范围之内。
此外，研究结果揭示，尽管沙库巴曲缬沙坦对HFpEF患者具有一定的降压作用，但是沙库巴曲缬沙坦的临床获益独立于降压效应，即临床获益大于单纯的血压变化对于血流动力学的影响，提示，沙库巴曲缬沙坦的临床获益更可能是多因素作用。现有研究显示，沙库巴曲缬沙坦可以发挥多重神经内分泌机制，增加血管活性多肽的作用，包括利尿、利钠，改善心肌舒张及左房左室重构等，因此，关于沙库巴曲缬沙坦的更多潜在机制仍需深入探索。
当然，为了彻底厘清血压与心衰的关联，明确心衰患者的血压控制靶目标，仍需进一步开展以不同血压控制水平为干预的大样本随机对照多中心临床研究，并结合其它检测手段揭开心衰患者血压控制水平背后的病理机制。根据现有证据，需要引起我们在临床工作中对心衰患者血压控制水平的重视，让心衰患者获得最大临床获益。
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