從崇禎元年（1628年），張獻忠同李自成延安起事，到張攻陷四川建立大西國政權，再到順治三年（1646年）兵敗亡於西充，以及後來其殘部在川東、貴州一帶盤桓，寇掠禍害。他們的軍隊到底殺了多少人？歷史上恐怕永遠無法準確統計，明史上稱有六十多萬。只看他們的鐵蹄橫掃四川前後四五十年，禍遍巴蜀。“舉兵不當，被患無窮”（董仲舒《春秋繁露》），使物力豐饒的天府之國，變為百里人煙俱滅，莽林叢生、狼奔豕突之地。戰亂使百姓棄田舍逃亡，在戰禍最烈的十來年間，稼穡不生，顆粒無收，造成人相食。因此川人死於饑饉、瘟疫者又倍於刀兵。這對當時的社會生產力帶來了毀滅性的破壞，造成歷史的大倒退。據有關專家考證，平定亂局後，直至順治十八年（1661年），清代第一次戶籍清理，四川省僅有八萬人左右。而明末崇禎以前，蜀中人口是三百萬以上。以後一百來年中，康乾時從湖廣移民填四川，正緣此而來。
崇禎十六年（1643年）春天，張獻忠連陷廣濟、蘄州、蘄水等地。他進入黃州的時候百姓都逃走了，於是他驅趕婦女鏟城，之後將城裡的婦女全部殺死填入溝塹。張獻忠的軍隊由鸚鵡洲進至道士，沿路浮屍遮蔽江面，水面上人的脂油厚達幾寸，水裡的魚鱉都不能再吃。
崇禎十七年（1644年），李自成攻入北京，崇禎皇帝在煤山自縊。接著清軍入關，張獻忠攻佔成都，稱大西王，建立大西政權。張獻忠到了蜀地後大開殺戒，男子無論老幼一律殺死，或者剝皮後剁碎製成醢醬。婦女們被兵士集體輪姦，輪姦後用刀殺死。張獻忠患了瘧疾，他就對天許願說如果病好了就以“朝天蠟燭兩盤”貢奉給上天，直到他病好以後周圍的人才明白這話是什麼意思。張獻忠命令兵士，專砍女子的纖足，每個兵士必須至少進獻十雙小腳。那些如狼似虎的士兵專門搜尋女子的纖足，只要遇見女子就地先將腳砍下來。不到半天軍營中的小腳已經堆積如山。張獻忠命人將收集來的三寸小腳堆成一座山的形狀，稱為蓮峰。他回頭一看自己的小妾的腳也很小，就順便砍下來堆在蓮峰頂上，隨後再將這些小腳架火燒燬，名為點朝天燭。至於男子則被砍腦袋或割下陽具，也堆在一起在太陽下暴曬。
張獻忠性格狡譎嗜殺，一天不殺人就悒悒不樂。他在蜀地開科取士，取中一名姓張的狀元。張狀元的外表學問都很優秀，容貌長得像美女一樣嬌豔。張獻忠對他非常寵愛，吃飯睡覺形影不離。但是有一天張獻忠忽然對左右隨從說:“我很愛這個狀元，一刻捨不得他離開，還不如殺死了他，免得整天牽腸掛肚。”於是將張狀元砍成好幾塊，用布囊裝了掛在床邊。接著他又懸榜詭稱開科取士，召誘士子前來應考，令人在地上挖掘一個深三四丈的大坑，待這些寒窗十年的讀書人來到青羊宮考場後，就被張獻忠下令推進土坑活埋。張獻忠在中園坑殺成都百姓，明朝投降的各衛籍軍九十八萬人全部被殺死。他派遣手下四個將軍分道屠戮蜀中的各府各縣，名為“草殺”。張獻忠又創造了生剝皮法，就是在人皮還沒有被完全剝下而人已經死去的，劊子手抵死。屬下的將卒以殺人數目的多少敘功。若屬下表現出不忍心的神情，張獻忠就將他們處死。都督張君用、王明等數十人都因為殺人少而被剝皮。
當時川中百姓被屠殺一空，據《明會要》卷五十記載:明萬曆六年（1578年）四川有“戶二十六萬二千六百九十四，口三百一十萬二千七十三”，到清康熙二十四年（1685年）就陡減至“一萬八千零九十丁”。一些四川縣誌上的戶口記載也可以說明，如民國《溫江縣誌》卷一記載:溫江縣在張獻忠死去十三年後僅存三十二戶。經過這一次劫難，可以說如今沒有幾個四川人是土生土長的。當時的民諺說:“歲逢甲乙丙，此地血流紅”，“流流賊，賊流流，上界差他斬人頭。若有一人斬不盡，行瘟使者在後頭。”平民被殺完了，張獻忠就派心腹去士兵中間竊聽，士兵偶有怨言，就會全家被殺。
張獻忠為什麼要將四川人殺之一空？有個荒誕不羈的說法是因為當時的四川人過於奢靡淫逸，因而上天降怒，讓張獻忠殺盡四川平民。當時蜀中婦女的裙子，都是在白羅上用紅絲碧線繡成風流的香豔詩句，然後飄若驚魂地在市井間盈盈經過，路上行人都注視著繡裙上的文字。另外蜀中女子流行穿一種高底、厚約三四寸的繡鞋，鞋跟是用檀木雕琢而成，裡面藏著香檀雕的花蕾，並放入香末，高底鞋跟下開個小孔，每走一步，足底就會漏出一朵花狀的香末。因為張獻忠的肆虐，後來的四川女子或許美豔的還有，但再也沒有以前的那種詩意盎然的風流韻致了。
川中自從遭到張獻忠的殺戮，城內都雜樹成拱，野狗吃起人肉像虎豹那樣的兇猛，在路上咬死人，不吃乾淨就走了。百姓逃到深山中，穿著草編的衣服，遍體都生了毛。順治三年（1646年），在四川已經赤地千里之後，張獻忠向陝西進發，企圖與清軍爭奪西安。他焚燒了成都的宮殿廬舍，率眾出川北進，又想盡殺川兵。屬下的將軍劉進忠統率川兵，聽到這個消息逃跑了。在鹽亭界鳳凰坡，張獻忠被清兵捕獲斬首。當清軍到達成都府時，整個成都只剩下不到二十戶人。
據隨軍傳教士回憶，張獻忠出川，深慮各營中婦女眾多，有礙行進，敕令次日將婦女引至大營外一律殺之。獻忠除有正後四名外尚有嬪妃三百人，除留後妃二十人服役諸事外，餘二百八十盡皆殺絕。至於各營婦女，齊集一處，號令一下，亂砍亂殺，叫冤哭喊之聲，震動天地，婦女屍身堆積如山，血流成河。……計是日所殺婦女之數……僅少婦竟達二十萬人之多。
張獻忠殺婦女後，狂喜欲舞，並向百官稱賀，謂已脫婦女之扼，身無掛累，前行無阻，定得天下。
被張獻忠部隊擄去的婦女，凡是有姿色的都被輪姦得奄奄一息，然後割下首級，將屍首倒埋進土中。女人的下體朝上，據他們認為可以壓制炮火。除了在一種情況下婦女可以免死，那就是張獻忠的士兵一進入百姓家，家裡的婦女裝出十分情願的樣子主動與士兵相淫。因此張獻忠的士兵經過的地方，婦女不得不首先迎出來，自己脫衣供他們侮弄，這樣才有機會救一家人的性命。
張獻忠的殘忍或許讓人難以接受，其實這是遊民的最真實一面。王學泰先生在《遊民文化與中國社會》中指出:遊民不同於農民，歷代王朝末世亂局中的許多起義者都是遊民而絕非農民。而且張獻忠與腐朽的明朝政府為敵，缺少切實的目的。他佔領一個地方然後再放棄，轉移到另一個地方，並且不停地殺戮，如此才使他的毫無目標的行為具有存在下去的活力。
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