間變性淋巴瘤激酶（ ALK）融合基因是非小細胞肺癌（NSCLC）的驅動基因，棘皮動物微管結合蛋白4（EML4）基因與ALK基因形成EML4-ALK融合基因，並在2007年由Soda教授首次證實為NSCLC的驅動基因。
ALK融合突變在NSCLC中發生率僅3%-7%。但是，這個突變又被稱為“鑽石突變”，因為發生ALK突變的患者可以選擇的靶向藥非常多，一個耐藥換用另一個仍然起效，很有希望把肺癌變成慢性病，衝刺5年大關，長期帶瘤生存也不是難事。
眾所周知，ALK突變肺癌常用靶向藥是克唑替尼（2011年FDA獲批上市），然而，這兩年來克唑替尼一次又一次次被新一代靶向藥踢下神壇！
2017年5月，ALK肺癌患者一線使用二代靶向藥色瑞替尼治療中位無進展生存期（PFS）為16.6個月，而對照組克唑替尼僅8.1個月，FDA批准色瑞替尼用於一線；
2017年11月，ALK肺癌患者一線使用另一個二代靶向藥阿來替尼治療中位無進展生存期（PFS）為25.7個月，而對照組克唑替尼僅10.4個月，FDA批准色瑞替尼用於一線；
昨日，歐盟委員會正式批准brigatinib（布加替尼，Alunbrig）用於 ALK陽性轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的一線治療。中位無進展生存期（PFS）為24.0個月，而對照組克唑替尼僅11.0個月。而FDA獲批該適應症的最終決定日期預計為2020年6月23日。
此次歐盟獲批是基於III期ALTA-1L試驗，在這項國際開放標籤的多中心III期ALTA-1L試驗中，研究人員比較了布加替尼和克唑替尼在275例先前未接受ALK抑制劑治療的IIIB / IV期ALK陽性NSCLC 患者中的療效和安全性。
研究人員將患者按1：1的比例隨機分配，接受布加替尼（137名）或克唑替尼（138名）的治療。在該試驗中，對於先前未接受其他ALK抑制劑的晚期ALK陽性NSCLC的患者，與克唑替尼相比，使用布加替尼治療可將疾病進展或死亡風險降低了57％。
在2019年ESMO亞洲大會期間進行的為期2年的評估結果顯示，對於入組時為新診斷的腦轉移ALK+患者，布加替尼可使該病的疾病進展或死亡風險降低76％！
在第一次中期分析中，結果顯示，與克唑替尼相比，布加替尼將疾病進展或死亡的風險降低了51％。在意向性治療人群中，進行了25個月的隨訪，無進展生存期PFS中位數為29.4個月和9.2個月，使用布加替尼患者獲益生存期比克唑替尼翻了3倍多！全部人群中，使用布加替尼的中位無進展生存期（PFS）為24.0個月，而克唑替尼僅11.0個月。
更重要的是，對於腦轉移的患者，布加替尼生存獲益更大，將顱內疾病進展或死亡的風險降低了69％。顱內無進展生存期中位數為24個月，而克唑替尼僅為5.6個月。
在基線時可測量的腦轉移病灶的患者，接受布加替尼治療患者的患者客觀緩解率為78％，接受克唑替尼的患者為26％。
在安全方面，布加替尼治療的患者在與健康相關的生活質量（HRQoL）方面也取得了顯著改善。Brigatinib導致全球健康評分（GHS）/ QoL評分（≥10分惡化）惡化的中位時間延遲了27個月，而克唑替尼僅為8個月。此外，Brigatinib還延緩了副作用的惡化時間，例如疲勞、噁心和嘔吐，食慾不振以及情緒和社交功能。
之前，布加替尼已獲得FDA的批准，可用於治療克唑替尼耐藥的ALK陽性轉移性NSCLC患者的後續治療。近期，FDA也授予布加替尼用於ALK肺癌一線適應症的新藥申請（sNDA）的優先審查名稱。預計最終決定日期為2020年6月23日。而這次若獲批於一線，布加替尼將從治療伊始就給ALK陽性肺癌患者帶了更長的生存獲益。
ALK陽性肺癌NCCN指南用藥（2020年最新版）
2020第三版肺癌NCCN指南中，ALK突變治療用藥方案是這樣的。首先，我們先了解一下ALK靶向藥有哪些？一代ALK靶向藥是克唑替尼；二代是色瑞替尼、布加替尼、阿來替尼；三代是勞拉替尼。之後，我們再看用藥順序！
首選藥物：阿來替尼（1級）；
其他選擇：克唑替尼、色瑞替尼、布加替尼（均為1級）。
具體而言，ALK陽性肺癌一線治療，可以越過一代靶向藥直接使用二代靶向藥。最新版NCCN指南建議，ALK突變肺癌患者一線治療首選阿來替尼，也可以從布加替尼、色瑞替尼或克唑替尼中任選其一。但對比來說，阿來替尼一線治療獲益最大。
阿來替尼對比克唑替尼，用於未經治療的ALK突變的晚期肺癌，無進展生存期高出兩倍多：25.7個月 vs 10.4個月。如今，布加替尼的生存獲益與阿來替尼相差無幾，使用布加替尼的中位無進展生存期（PFS）對比克唑替尼：24.0個月 vs 11.0個月。
克唑替尼耐藥：阿來替尼、布加替尼、色瑞替尼；
二代靶向藥耐藥：勞拉替尼。
如果一線選擇了克唑替尼治療的話，耐藥後，可以換用二代靶向藥繼續治療。
而如果一線治療就使用了二代靶向藥，耐藥後，可以換用三代靶向藥勞拉替尼。
勞拉替尼或化療。
二線治療用二代靶向藥耐藥後，仍然可以選擇三代靶向藥勞拉替尼繼續治療，勞拉替尼是ALK突變肺癌患者的最後保底藥物。之後如果再耐藥，可以改用化療方案繼續治療。
ALK融合突變用哪些檢測方法檢測？
ALK突變肺癌用藥選擇都很清楚了，那麼，如何精確地檢測出ALK融合突變呢？
除了EML4-ALK基因融合會生成融合蛋白。同時，ALK還可以與其他融合伴侶（如KIF5B、KLC1、PTPN3與STRN）形成融合基因並編碼生成融合蛋白。
IHC檢測：A、B：大部分陽性腫瘤顯示均勻強表達；C、D：個別陽性病例則由於腫瘤異質性表現為表達強度不均一
因此，多種不同的技術方法來檢測該基因突變，包括最為常用的免疫組織化學（IHC）、熒光原位雜交（FISH）技術以及反轉錄聚合酶鏈反應法（RT-PCR）等均可用於檢測ALK融合基因。此外，二代測序（NGS）和顯色原位雜交（CISH）方法也可用於檢測ALK基因融合。
用哪些標本檢測ALK突變更準確？
通常而言，使用於ALK檢測的標本為常規10%中性福爾馬林固定石蠟包埋（FFPE）的肺癌組織標本，由於存在蛋白或RNA降解可能，FFPE製備後切片儲存時間大於3個月的不建議IHC檢測，固定標本大於2年的不建議RT-PCR檢測。對於新鮮腫瘤組織樣本，RT-PCR通常為首選的檢測方法。
就晚期患者而言，40%的患者無法提供活檢組織樣本。因此，細胞學樣本來源的標本通常為體表淋巴結穿刺、CT引導下細針穿刺、惡性胸腔積液、超聲引導下支氣管鏡細針穿刺、各種分泌物或者灌洗液等。目前通行的方法是將細胞學樣本製成包埋的細胞蠟塊，因為這樣做既有利於長期保存，也可按照組織蠟塊的步驟進行相關檢測，包括使用IHC和FISH方法。
但細胞學樣本中腫瘤細胞數量較少時，可能存在瘤細胞與非腫瘤反應性細胞如間皮細胞等難以鑑別時，對FISH結果的判讀有很大影響。因此，對於細胞學樣本，IHC方法與RT-PCR方法可能更為適合。
ncbi.
onclive
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