2019年12月6日，雅培旗下的CentriMag循環支持系統（CentriMag Circulatory Support System）獲得FDA批准（P170038）。該設備主要用於：當不確認心臟術後患者的心臟功能是否會恢復，或者不確認患者是否需要替代性的長期治療時，提供一個最長30天的臨時性血液循環支持措施以治療暫時無法脫離體外循環的患者。CentriMag循環支持系統的禁忌症與體外循環泵一致。禁止用於不能或不願意使用抗凝劑（如肝素）或類似替代物治療的患者。
CentriMag循環支持系統擁有一個離心流量泵（其血液出入口相成直角）和一個磁懸浮葉輪（全磁懸浮技術）。當葉輪旋轉時，泵的中心和外緣之間形成壓力梯度，促使血液從流入口流向泵的流出口。葉輪的旋轉以及由此產生的血流對泵的高度或位置不敏感。血泵的流量取決於葉輪的速度以及入口和出口壓力差。影響流量的因素包括：
• 泵速
• 前負荷壓力
• 後負荷壓力
• 流入管路阻力和位置
• 流出管路阻力和位置
• 血液管路（長度、直徑、位置）
組成CentriMag循環支持系統的核心部件有：CentriMag泵、第二代CentriMag主控制檯、CentriMag電機、Mag監視器、流量探頭和CentriMag引流和迴流套管。當泵插入電機並啟動時，內部葉輪電磁懸浮並居中（全磁懸浮技術）。在患者支持期間，控制檯用於控制泵速、產生血流，並監控系統的運行。
與使用該設備相關的潛在不良反應（如併發症）主要包括：死亡、靜脈血栓栓塞、出血、高血壓、呼吸衰竭、心臟壓塞、感染、精神病發作、心律失常、心包積液、腎功能衰竭/功能障礙、設備故障、右心衰竭、傷口裂開、神經功能障礙、非中樞神經系統動脈血栓栓塞、溶血、肢體缺血、肝功能不全、心肌梗死、低血壓、動脈瘤。
CentriMag循環支持系統已經在下述國家上市使用：阿根廷、德國、羅馬尼亞、澳大利亞、希臘、俄羅斯、奧地利、香港、沙特、比利時、印度、塞爾維亞、巴西、伊朗、新加坡、保加利亞、以色列、斯洛文尼亞、加拿大、意大利、南非、開曼群島、哈薩克斯坦、西班牙、智利、科威特、斯里蘭卡、哥倫比亞、墨西哥、瑞典、哥斯達黎加、荷蘭、瑞士、捷克、巴勒斯坦、中國臺灣、丹麥、秘魯、泰國、多米尼加、波蘭、土耳其、芬蘭、葡萄牙、阿聯酋、法國、卡塔爾。
CentriMag循環支持系統已經完成6個動物實驗，其中5個動物實驗集中在CentriMag血泵上，1個動物實驗集中在CentriMag套管上。總體上，動物實驗沒有顯示出設備故障或其他設備相關異常的跡象。血栓栓塞的總髮生率較低，任何切口部位感染髮生率較低。肌酐、血尿素氮和總膽紅素變化很小。沒有機械故障的發生。
申辦方為該設備進行了四項臨床研究，以確認CentriMag循環支持系統提供一個最長30天的臨時性血液循環支持措施以治療暫時無法脫離體外循環患者時的安全性和有效性。這些臨床研究均在美國進行，IDE編號為G030052、G030052/S21、G040029和HDE H070004/S1。
IDE G030052/S21為該適應證的註冊研究，臨床試驗適應證與PMA的適應症相同，而其他三項研究包括了其他適應證患者。上述臨床研究的數據再加上文獻回顧以及產品全球上市後監測數據成為最終該設備PMA批准決定的基礎。
由於IDE G030052/S21研究是唯一一項嚴格登記和分析與該PMA所申請的適應證相一致的研究，因此它是唯一一項用於評估該設備有效性的研究。然而，由於患者在設備上發生的不良事件以及設備的故障並不是該研究的特定指標，所以這四項研究的患者數據均被用於評估設備的安全性。因為沒有預先指定的統計分析計劃並考慮I類錯誤、檢驗效能，該研究沒有進行統計假設檢驗。
2004年5月至2013年12月期間，申辦方為CentriMag循環支持系統進行了4項臨床研究，在14家中心共入組95名患者。其中，IDE G030052/S21研究在8家中心完成32例患者的入組。無法脫離體外循環患者被定義為心臟術後心源性休克患者的一個子集，這些患者在離開手術室之前無法與體外循環分離。
CentriMag研究是前瞻性、非隨機、開放性、多中心、歷史對照臨床研究。前三項IDE研究中，每個患者在器械移除後繼續隨訪6個月。而HDE研究則隨訪30天。
G030052/S21研究應用了數據安全監測委員會（DSMB）和臨床事件委員會（CEC）。CEC負責判定研究期間發生的所有不良事件。DSMB負責審查不良事件、數據質量、終點、器械療效數據和評估器械安全性。這些數據將與已發表的同行評議文獻進行了比較，而這些文獻納入的患者也是無法脫離體外循環需要機械循環支持的患者。
所有患者在整個治療過程中以及出院時、取出裝置後30天和6個月接受評估，術前收集血液動力學數據（如血壓、心輸出量、中心靜脈壓、肺動脈壓、肺動脈楔壓、左房壓）和實驗室評估（血生化、凝血功能、血常規）。術後隨訪期間測量的客觀參數包括生存率、血流動力學數據、實驗室評估和不良事件。
血液動力學數據和實驗室評估在以下時間點獲得：
• 基線（在開始CentriMag支持之前）
• CentriMag系統啟動後4小時
• 每天CentriMag支持期間（除了在CentriMag支持的前兩天需要的侵入性血流動力學監測）
• 取下CentriMag系統後的前兩天
• 出院
• 取下CentriMag系統後30天
在安全性方面，評估了神經功能障礙、出血、感染和器械失效等主要不良事件的發生率。生存率是衡量療效的主要指標。次要的有效措施包括血液動力學改善和重要器官功能的實驗室值。
關於成功/失敗標準，如果患者存活至出院或器械取出後30天（以較長者為準），則視為成功。如果患者在心臟移植或將患者轉換為長期機械循環支持設備之前依靠CentriMag支持存活，則也被認為是成功的。總的來說，如果至少有27%的患者存活到出院或器械取出後30天以上，則研究被認為是成功的。這個成功標準是基於已經發表的患者預後數據。
評估有效性的主要分析是基於32名參加G030052/S21研究的受試者數據，這些受試者在設備取出後30天或出院時存活率為63%，遠遠超過文獻報道的27%，設備的平均使用天數為12.7天（1~90天）。G030052/S21研究結果與申辦方CentriMag系統的其他臨床研究結果，以及使用CentriMag的文獻回顧相一致，兩者在數值上都顯示生存率高於27%的歷史率。
產品的適應證人群本身就存在較多的合併症，CentriMag系統不良事件的發生率很高。在四項臨床研究中，超過10%的患者出現的不良事件包括：死亡（37%）、出血（82%）、呼吸衰竭（61%）、感染（47%）、心律失常（43%）、右心衰竭（24%）、腎功能不全（25%）、溶血（12%）和肝功能不全（11%）。這些不良事件的發生率並不是非預期的，且也是這類手術本身就會存在的，而由CentriMag系統引起的不良事件相對較少。
根據上述結果CentriMag系統最終被批准上市，但申辦方依舊需要根據P170038中提交的研究摘要進行上市後研究。該上市研究是基於假設檢驗的觀察性臨床研究，在美國5~15家中心選擇至少有31名接受CentriMag裝置治療的受試者以評估出院或拆機30天時的存活率（主要終點）以及所有不良事件、裝置故障（次要終點）的發生率。對於心功能不能恢復需要心臟移植或長期循環支持的患者，評價終點將以手術麻醉誘導時間來確定。隨訪的預期持續時間至少為器械拆除後30天。該研究樣本量的檢驗效能設定為80%，預計符合主要終點的受試者比例不低於63%，界值為20%。如果主要終點的單側95%置信限的下限大於44%，則將滿足假設檢驗。
點評
該設備是用於臨床危重患者的創新醫療器械，其臨床試驗面臨較大的倫理風險，無法採用常規的隨機對照研究驗證其安全性和有效性。因此，單組目標值研究是目前比較可行的一種方式。由於設備是創新醫療器械，無法採用專業領域內公認的該醫療器械有效性/安全性評價指標所應達到的最低標準為目標值，它最終選擇與其歷史研究數據作為對照。但該研究數據並沒有與歷史數據進行假設檢驗，產品上市後申辦方擬開展上市後研究進一步分析產品的安全性和有效性。
該設備是經過4項臨床試驗，並基於其他國家的上市後數據分析後才最終確認申報產品在美國上市時的適應證，其適應證的選擇也存在不斷探索的過程。然而，申報產品的註冊研究一開始並沒有安排假設檢驗，從PMA報告看更像是一種臨時起意的一種行為，只在其上市後研究中才安排假設檢驗。
筆者有一個大膽的推測。由於全球各地醫療器械法規監管條件不一致，申報產品先後在許多國家上市銷售，並與此同時在美國進行相關臨床研究。在對其他國家上市後的真實世界數據進行分析後發現了申報產品具有突出優勢的適應證，並以此為研究對象重新進行臨床試驗梳理，將現有的美國臨床數據與境外真實數據進行分析以申請PMA。最終FDA基於產品的創新性、臨床的急需性、真實世界數據的有效性、註冊研究自身數據有條件的批准了該產品。
目前中國對於臨床急需要的創新醫療器械也有一系列法規，包括：《臨床急需醫療器械附帶條件批准上市的基本原則》（徵求意見稿）、《醫療器械附條件批准上市指導原則》、《創新醫療器械特別審查程序》、《真實世界數據用於醫療器械臨床評價技術指導原則》（徵求意見稿）。如果靈活運用政策工具是企業需要在申報產品註冊前需要考慮的。
作者：奧諮達醫療器械服務集團 臨床研究事業部
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