導言：1型糖尿病（曾被稱為青少年糖尿病）患者自身胰島素分泌水平缺失或降低，導致無法將血糖儲存為身體所需的能量。目前，該疾病沒有解藥，患者的餘生必須通過飲食控制、血糖測量和注射胰島素來手動控制代謝平衡。全世界多達2000萬人經受1型糖尿病的煎熬，並承受青光眼、神經損傷、高血壓和中風等疾病風險，其預期壽命縮短十多年。
近日，威斯康辛大學生物化學系的專家Feyza Engin團隊在權威期刊Cell Metabolism上發表重要結果，為糖尿病發病機制研究再下一城；發現刪去小鼠胰島β細胞中基因IRE1α，能誘導β細胞暫時性去分化，進而躲避免疫系統的攻擊，這可能是高危人群在免疫浸潤之前預防1型糖尿病的新策略；相關藥物已進入I期臨床試驗階段。
1型糖尿病（T1D）是一種自身免疫疾病，其中產生胰島素的胰島β細胞被自身反應性免疫細胞靶向殺傷。目前認為，遺傳和環境因素在T1D發病中起重要作用，尤其是病毒感染，毒素、活性氧（ROS）和慢性炎症等，這些也是公認的細胞內質網應激的觸發因素。
內質網應激引起未摺疊的蛋白釋放（UPR），在輕度應激初期促進細胞存活，但在長期應激中促進細胞凋亡；這一過程通過肌醇依賴蛋白1（IRE1）、類蛋白激酶RNA樣的ER激酶（PERK）和激活轉錄因子6（ATF6）起作用。研究證據表明，胰島β細胞參與自身免疫，可能就是通過自身IRE1α基因介導的內質網應激而啟動和發展的。
因此，Engin團隊採用一種註定會發展出1型糖尿病的轉基因鼠模型，在免疫系統對胰島β細胞展開攻擊之前，敲除其β細胞中IRE1α基因。 Engin本以為該基因的敲除會導致β的死亡和糖尿病加重，但出人意料的是，β細胞不僅躲避免疫攻擊而存活了下來，而且在僅持續數週高血糖後就恢復了胰島素的分泌功能。
敲除β細胞IRE1α基因防止小鼠1型糖尿病產生
那麼，β細胞在這數週中發生了哪些神奇的變化呢？本文第一作者，研究生Hugo Lee說：“一旦我們刪除了這個基因，β細胞似乎就開啟了「偽裝」技能。β細胞上脫掉成熟的標籤，去分化並展現出祖細胞的特徵，同時還表達除胰島素外的其他細胞分泌的激素。”
對胰島細胞表面標籤和激素表達的RNA測序結果
β細胞去分化的“瞞天過海”招數似乎能改變T細胞的反應。Engin說，它們去分化時，將暫時喪失典型的β細胞的功能，同時自身抗原和MHC I類組分的基因表達顯著減少，免疫抑制標誌物上調。
β細胞不再吶喊“來吃我吧！”。恩金說：“相關信號的下降，實際上也在改變T細胞的致糖尿病活性；T細胞不再把β細胞當作攻擊目標。T細胞的活性改變不會反彈，在整個實驗過程中都不會再去侵染β細胞。恩金說，更令人稱奇的是，即使在數週後β細胞恢復了細胞表面的標籤和功能，T細胞也依舊相安無事。“治療小鼠T細胞在至少一年內不展現致糖尿病的活性，就好比人類的40到50年後一樣。”幾乎說明這種療法預防1型糖尿病一勞永逸。
敲除IRE1α基因的β細胞中與免疫信號相關基因表達下調
目前有兩種針對1型糖尿病的藥物正處於臨床實驗階段，包括Engin在哈佛大學研究時發現的小分子化合物，TUDCA；其正是作用於內質網應急通路，改善未摺疊蛋白釋放的分子伴侶，用於治療1型糖尿病發病初期的患者。
Engin認為，1型糖尿病高風險的個體是可以通過篩查預測的。“他們的血清中有自身抗體，這意味著我們實際上可以確定哪些人將在幾年內患上1型糖尿病。”結合本研究的結論，在免疫浸潤前率先對胰島β細胞作去分化保護，可能大大降低高危人群的發病風險；這種“迂迴作戰”的療法對其他自身免疫病的治療都是一種新的啟迪。
參考文獻：
Hugo Lee, et al. Beta Cell Dedifferentiation Induced by IRE1α Deletion Prevents Type 1 Diabetes. Cell Metabolism, 27 Mar, 2020.
https://medicalxpress.com/news/2020-03-deleting-gene-diabetes-mice-disguising.html
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