2015年，來自美國霍普金斯醫院的Dung Le教授及其團隊首次發現具有錯配基因突變（即dMMR）或MSI-H（高度微衛星不穩定性）分子表型的轉移性結直腸癌（mCRC）能從免疫檢查點抑制劑PD-1單抗帕博利珠單抗（Pembrolizumab，商品名Keytruda，俗稱K藥）免疫治療中顯著獲益1，開啟了結直腸癌免疫治療的MSI時代。近幾年該領域的研究方興未艾，如果按照MSI狀態劃分人群，MSI-H型結直腸癌大概就屬於對免疫治療敏感的所謂“熱腫瘤”，近幾年取得眾多進展；而MSS型結直腸癌則屬於對免疫治療不敏感的所謂“冷腫瘤”，近幾年儘管多方努力，目前仍然一籌莫展，可以說毫無進展。具體情況怎樣，本文將對此做一詳盡闡述，並嘗試分析未來的發展方向：
一、 敏感人群MSI-H結直腸癌的免疫治療現狀
dMMR或MSI-H型腫瘤，由於錯配修復基因的先天功能缺陷，最終會在DNA合成過程中產生成百上千的新突變，這些突變編碼產生的蛋白也就成為機體免疫系統潛在識別和攻擊的靶點。當然，腫瘤細胞表面可以表達PD-L1（程序性死亡配體1）和PD-L2，並籍此與效應性T細胞上的PD-1受體結合從而來抑制T細胞對癌細胞的免疫殺傷效應，眾多惡性腫瘤，包括結直腸癌，會上調PD-L1表達，從而侵襲並抑制機體免疫系統。因此，基於免疫檢查點抑制劑的現代癌症免疫治療，正是因為上述機理被認為可以對MSI-H/dMMR型腫瘤產生良好應答，近幾年的研究已經陸續證明了這一觀點。
1. MSI-H型mCRC後線免疫治療
在MSI-H腫瘤免疫治療關鍵性研究KEYNOTE-0161中，標準治療失敗後的mCRC患者，接受帕博利珠單抗（10mg/kg體重）治療後13例dMMR患者中7例取得ORR（62%），所有患者的中位PFS和OS均尚未達到；而25例pMMR患者中則無1例取得ORR（0%），中位PFS和OS僅分別為2.2和5.0月。通過MMR基因狀態或MSI狀態這樣一個單一的指標，能將患者群體中對PD-1單抗療效區分出如此巨大的療效反差，從另外一個角度完美闡釋了“精準醫學”的魅力。2017年5月23日，dMMR/MSI-H也首次被FDA作為單一基因標誌物來批准帕博利珠單抗用於晚期實體瘤的抗PD-1免疫治療2。後續開展的KEYNOTE-164研究3納入了更多的標準治療失敗的MSI-H型mCRC患者（63例），接受固定劑量（200mg/3周）的帕博利珠單抗單藥治療，也取得了32%的ORR（其中2例患者CR，18例PR），中位PFS 4.1個月（95% CI: 2.1-未達到），中位OS尚未達到，12個月OS率為76%。2017年5月23日美國FDA批准帕博利珠單抗用於既往接受過治療的MSI-H實體瘤，無論腫瘤的類型和部位如何，一共基於5項研究共149例MSI-H實體瘤患者（其中結直腸癌患者為90例），總體ORR為39.6% 2。
另一個PD-1單抗納武單抗（Nivolumab，商品名Opdivo，俗稱O藥）也開展了在dMMR/MSI-H型mCRC患者的研究。關鍵性研究CheckMate-142 4納入了74例患者，ORR為34%（其中7例獲得CR），中位PFS 6.6月95% CI: 2.1-未達到），中位OS尚未達到，12個月OS率為72%。2017年8月1日美國FDA也批准Opdivo (nivolumab)治療MSI-H或dMMR的成人和>12歲兒童轉移性結直腸癌(mCRC)患者5。
由上可見，兩個PD-1單抗在MSI-H型mCRC末線單藥治療中的療效十分相似，乃至擴展到MSI-H型泛實體瘤的療效也是類似的。
b) PD-1單抗聯合CTLA-4單抗聯合免疫治療
CTLA-4（細胞毒性T細胞相關抗原-4）表達於T細胞膜，可與B7（PD-L1）結合後產生抑制性信號，從而抑制T淋巴細胞活化，從而削弱T細胞介導的抗腫瘤免疫應答反應，因此，CTLA-4會影響人體免疫系統，削弱其對癌細胞的殺傷能力。伊匹木單抗（Ipilimumab，商品名Yervoy）與CTLA-4結合後能有效阻斷後者與其配體PD-L1的結合，進而保障T細胞的活化與增值。簡而言之，CTLA-4單抗的在機體免疫系統中的作用是阻斷抑制性信號通路，使T細胞殺傷力得以保持，從而殺傷癌細胞。因此，PD-1單抗與CTLA-4單抗聯合的雙免疫療法，能從淋巴細胞自身功能活化，以及淋巴細胞對腫瘤細胞識別兩個層面來發揮效應，理論上說是有很好的協同機制的。
CheckMate-142研究是腸癌領域PD-1單抗聯合CTLA-4單抗雙免疫療法的最大型研究6，119例標準治療失敗的MSI-H/dMMR型mCRC患者，接受納武單抗（3mg/kg/每2周）聯合伊匹木單抗（1mg/kg/每6周）治療。ORR達55%（其中4例CR），疾病控制率高達80%，中位PFS尚未達到，9個月PFS率76%，中位OS尚未達到。
由此可見，與單藥PD-1單抗比較，聯合CTLA-4單抗的雙免疫療法，確實能提高療效（ORR、PFS、OS），驗證了前述的機理及協同機制，但聯合治療也帶來了治療毒性的增加，在CheckMate-142研究中4,6，與納武單抗單藥組比較，納武單抗聯合伊匹木單抗的聯合治療組的3/4級治療相關毒性從20%增加到32%，嚴重不良事件也從12%增加到20%。由於腫瘤免疫治療對於大多數臨床醫生屬於新鮮事物，而且免疫治療相關毒性又與傳統抗癌治療（化療、靶向治療）大相徑庭，因此，在臨床實踐中，追求療效提高的同時，需要極其謹慎對待毒性增加這一客觀事實，也要考慮治療的經濟成本（經濟毒性）問題。
2. MSI-H型mCRC一線免疫治療
CheckMate 142研究一個有三個隊列，晚期末線治療兩個隊列（Nivo單藥組和Nivo+Ipi聯合組），晚期一線治療1個隊列，無化療，單純接受免疫治療，Nivo 3mg/kg Q2W + Ipi 1mg/kg Q6W。研究主要終點為ORR。研究目前正在進行中，2018年ESMO年會報道1線隊列共45例可評估病例的資料7。中位隨訪13.8個月後，觀察到60%的ORR，84%的DCR，與基線腫瘤負荷相比，80%的患者均出現腫瘤負荷降低。而17例BRAF突變亞組的ORR更是高達71%。腫瘤出現治療應答的中位時間是2.6個月，最遲出現應答的患者在治療1年後，而且這種應答的持續時間比較長，在研究數據截止時82%的腫瘤應答還在持續，74%的治療應答已經超過6個月。所有45例患者的中位PFS尚未達到，12個月PFS率為77%，12個月OS率為83%。總體不良事件與既往報道的一致，主要集中在皮膚、內分泌系統、肝臟和胃腸道。
免疫治療走到MSI-H型mCRC一線治療中是必然的事件，之前業界思考的僅僅是免疫治療將以一種什麼樣的形式走入一線治療：單純免疫治療還是聯合化療？免疫治療是單藥還是聯合使用？CheckMate 142研究給出一個全新的答案：單純聯合免疫治療也許就足夠了。該一線隊列結果雖然樣本量很小、生存數據還很不成熟，但我們完全有理由相信，在不遠的未來，免疫治療必將給MSI-H型晚期結直腸癌的一線治療帶來革新，成為新型的治療標準，尤其是對於MSI-H/BRAF突變的特殊亞型。現在的問題是，MSI-H型mCRC，一線治療還需要化療或靶向藥物嗎？值得期待同類研究KEYNOTE-177的結果（一線Pembrolizumab+FOLFOX+貝伐單抗），可以來橫向對比並回答此問題。
3. MSI-H型早期結腸癌術前新輔助免疫治療
2018年ESMO年會報道了來自荷蘭的NICHE研究8，入組I~III期結腸癌，dMMR和pMMR各7例，接受單純免疫治療：CTL-A4單抗ipilimumab（Ipi）1mg/kg（第1天）和PD-1單抗nivolumab（Nivo）3mg/kg（第1、15天），然後患者在6周內接受手術。初次報道了14例可評價患者的基本資料（dMMR和pMMR各7例）。安全性良好，手術無延遲。療效結果分析以術後病理檢查殘留的活性癌細胞<10%為“病理重大緩解”的標準，全部7例dMMR患者均達次標準，其中4例為“病理完全緩解”（pCR）,而未完全緩解的3例病例，殘留癌細胞比例均2%及以下。反之，在pMMR則幾乎沒有出現病理應答，所有患者，殘留癌細胞比例均在85%以上。擴展的標誌物分析結果：TMB在dMMR和pMMR兩組間有顯著差異(p=0.008)，治療前腫瘤中的CD3+淋巴細胞浸潤(p=0.662)、IFNᵧ 基因簽名(p=0.56)不能預測療效。治療後兩組的CD8+T細胞浸潤均顯著增加，dMMR組增加2.4倍，pMMR組更甚，4.8倍。而治療後CD3+淋巴細胞浸潤增加則見於dMMR(p=0.031)而非pMMR腫瘤(p=0.461)。
NICHE研究是免疫治療首次用於人類早期結腸癌的新輔助治療，並證實PD-1單抗聯合小劑量CTL-A4單抗的療法是安全可行的，沒有給後續的手術帶來干擾。NICHE應該算2018年度結腸癌免疫治療最讓人驚喜的研究，患者僅僅接受1次劑量的Ipi，和2次劑量的Nivo，在最後一個劑量的Nivo治療後大約2周即手術。這麼小的治療劑量在這麼短的時間內帶來如此顯著的腫瘤消退，確認讓人倍感意外。和局部進展期直腸癌術前同步放化療後腫瘤退縮相比，免疫治療在MSI-H行早期結腸癌術前帶來的腫瘤消退，不管速度還是深度，均是史無前例的。當然本次NICHE並沒有報道影像學評估的腫瘤緩解情況。
那麼，NICHE研究會給現行的臨床實踐帶來那些啟示呢？我首先想到的是免疫治療帶來的腫瘤快速明顯退縮，這種治療特點，對於那些局部侵犯嚴重的巨快型不可切除腫瘤，需要治療來縮瘤時，或者患者因為其他原因無法接受手術時，免疫治療將會發揮其他手段無法比擬的治療價值。而對於可切除的早期MSI-H型結腸癌，新輔助免疫治療帶來的良好病理退縮能否轉化為生存獲益，那就得看後續的而進一步研究了。
總之，NICHE研究，吹響了結直腸癌領域免疫治療向術前新輔助治療進軍的號角，完全可以預見，在接下來的幾年時間裡，該領域的類似研究將會大大增加。未來，MSI-H早期結直腸癌，外科手術的治療地位將會受到前所未有的挑戰。奇高的病理完全緩解率，讓你無法懷疑，直腸癌術前放化療後cCR患者“觀察等待”的非手術治療策略，不久的將來也許會因免疫治療而再次上演。
綜上所述，結直腸癌患者可以籍MSI-H/dMMR這一特殊的分子標籤/分子標誌物來劃分出對免疫檢查點抑制劑敏感的“免疫治療優勢人群”，即“熱腫瘤”群體，對於這個特殊的群體，目前的臨床研究證據已經有跡象表明，不管處於何種疾病狀態（早期、晚期，初治、經治），均可能從免疫治療中獲益，可以預見得到，在不久的將來，這一群體的治療格局將因此而發生翻天覆地的變化，免疫治療可能會成為主流手段。
未來MSI-H群體免疫治療療效如何提高，除了上述的聯合治療以外，另外一個主要方向，應該是進一步富集/篩選優勢人群，畢竟，即便在這一特殊的所謂免疫治療“優勢人群”中，有效率也僅40%左右，說明該群體中還有更多的患者也是沒有從免疫治療中獲益。如果在MSI-H這一表型基礎上，結合TMB（腫瘤突變負荷）和TNB（腫瘤新抗原），或者，進一步去細分MSI-H的類型（突變位點的多少），能否進一步富集優勢人群呢?比如，MSI-H但TMB不高的那些患者，是不是也對免疫治療沒效？這些問題將會是不遠將來探索的熱點。
二、 非敏感人群MSS型結直腸癌的免疫治療現狀
單藥PD-1單抗治療，不管是在KEYNOTE-016還是CheckMate-142研究裡，對於pMMR/MSS型mCRC患者，均未見到治療應答，2015年以來，業界嘗試了很多方法，來將MSS型腸癌這種對免疫治療抗拒的腫瘤，又稱之為“冷腫瘤”（cold tumor），變為對免疫治療有效的“熱腫瘤”（Hot tumor），核心內容就是聯合治療，首先嚐試的是在MSI-H群體曾經取得成功的上述PD-1單抗聯合CTLA-4單抗的免疫雙抗療法，CheckMate-142研究9就在MSS型mCRC群體裡嘗試了不同劑量組合的免疫雙抗療法，但20個受試人群中僅在納武單抗1mg/kg+伊匹木單抗3mg/kg組中獲得1例ORR，而該劑量組的毒性是難以耐受的，而在後來被定為標準方案的納武單抗3mg/kg+伊匹木單抗1mg/kg組，則沒有ORR，沒有生存獲益，研究宣告失敗。之後科學家轉而嘗試將免疫治療與其他治療手段聯合，來增加腫瘤的免疫原性，以期突破MSS型腸癌對免疫治療無效的困境，這些努力包括抗血管生成治療、各種靶向藥物（如MEK抑制劑）、化療、放療、局部毀損治療（如RFA）。
1. PD-L1單抗聯合MEK抑制劑治療MSS型mCRC：失敗告終
MEK抑制劑Cobimetinib（Cobi）在臨床前研究中顯示可以上調癌細胞的MHC I類抗原，誘導腫瘤內T細胞浸潤，從而增強PD-L1單抗Atezolizumab（Atezo）的抗瘤活性。早前的Ib期研究10顯示它能部分程度逆轉MSS腸癌對Atezo的耐藥，23例MSS型mCRC患者（其中22例為KRAS突變）接受Cobi和Atezo治療後，取得了17%的ORR（4例PR，5例SD）。
這一令人鼓舞的結果讓研究者看到了MEK抑制劑聯合抗PD-L1單抗在MSS患者中的潛在治療價值，也促使羅氏公司很快啟動了III期研究IMblaze370，遺憾的是，2018年6月，羅氏宣佈該研究已經失敗，未達研究終點。Imblaze370研究針對MSS類型的經奧沙利鉑、伊立替康聯合氟尿嘧啶類藥物治療失敗後的晚期結直腸癌患者，363例患者按2:1:1分配到Cobi+Atezo、Atezo單藥和瑞戈非尼組，主要終點為OS優效性，即Cobi+Atezo優於對照組瑞戈非尼。最終，三組12個月的OS率分別為38.5%，27.2%和36.6%，中位OS分別為8.9個月，7.1個月和8.5個月，中位PFS分別為1.9個月，1.9個月和2.0個月，ORR%分別為2.7%，2.2%和2.2%。OS結果並未達到主要研究終點，是一個陰性研究，顯示MEK抑制劑並不能逆轉MSS型mCRC對PD-L1單抗的耐藥，給MSS患者免疫治療現狀狠狠潑了一盆冷水。
2. 抗血管生成治療聯合PD-L1單抗治療MSS型mCRC：失敗告終
MODUL研究是美國NCI開展的大型傘形研究，所有mCRC一線接受FOLFOX+貝伐單抗（Bev）的治療3-4月，疾病無進展者行分子標誌物檢測，然後基於檢測結果進入不同的維持治療模式，有多個隊列，其中隊列2即是BRAF野生型患者，按1:2接受氟化嘧啶(FP)+Bev對比FP/BEV+PD-L1單抗atezolizumab (Atezo)維持治療。研究主要終點是PFS，假設是從FP/BEV組的7.5月延長到FP/BEV/Atezo組的11.5個月，HR 0.65。隊列212一共入組445例，其中378例檢測了MSI狀態，98%（371例）為MSS。中位隨訪18.7月後，結果顯示兩組間PFS（7.39對比7.20月，HR=0.96, P=0.727）和OS(21.9對比22.0月，HR=0.86, p=0.283)均無差異，PD-L1單抗加入維持治療並未給MSS型mCRC帶來生存獲益,安全性資料與既往的報道一致。
PD-L1單抗Atezo在MSS型人群中治療失敗，這倒不意外，畢竟，既往的試驗顯示，MSS對現行已知的免疫治療均無法獲益。更失望的是，這次Atezo的失敗是在Bev的助力之下也沒能挽回的敗局。儘管已經有很多的基礎研究顯示，貝伐單抗可以通過逆轉VEGF介導的免疫抑制，來增強腫瘤的T細胞浸潤，從而可能給PD-L1單抗Atezo帶來增效功能，不幸的是，事實再次證明，抗血管生成治療聯合PD-L1單抗無法逆轉MSS型腫瘤背後的免疫耐受機制。
3. PD-L1單抗聯合CTLA-4單抗治療MSS型mCRC：曙光初現？
2019 ASCO GI會議上報告的加拿大研究CCTG CO.26，是第一個在MSS型轉移性結直腸癌中取得陽性結果的大型II期臨床研究，CTLA-4單抗聯合PD-L1單抗延長了MSS型難治性mCRC患者的OS，那麼，這個傳統的“冷腫瘤”領域，真的取得了突破了嗎？
CO.26研究使用PD-L1單抗Durvalumab（D）（由阿斯利康公司開發，是具有高親和力的人源化IgG1抗體）聯合CTLA-4單抗tremelimumab（T）（阿斯利康公司開發，是選擇性全人源化IgG2抗體），180例難治性mCRC患者（98%為MSS）按2：1隨機分配到D+T組或最佳支持治療（BSC）組。前期治療包括D 1500mg D1 和T 75mg D1，每28天1療程，共4療程，聯合最佳支持治療措施。
主要研究終點為總生存時間（OS），假定OS從對照組的4.5月延長到研究組的6.9月，HR=0.65。CO.26研究達到主要終點，OS從4.1月延長到6.6月，未調整的HR=0.70（0.53~0.92），p=0.03。亞組分析顯示OS改善在各亞組間的趨勢比較一致，包括PS狀況、年齡、性別、原發瘤部位、RAS、BRAF及MSI基因狀態；其他有效性結果包括DT組有1例ORR，DCR為23%；對照組無ORR，DCR 7%。兩組間的PFS無差別。
DT組所有患者均出現治療毒性，3度以上64%，顯著高於對照組的20%，提示雙抗IO治療的毒性值得臨床思考。最常見的3度以上毒性是疲乏和腹痛，無治療相關死亡。
CO.26研究結論認為這是第一個大型研究展示了免疫檢查點抑制劑治療MSS型mCRC患者的有效性，能顯著延長OS。
正如作者所言，CO.26是第一個在MSS型mCRC患者中取得成功的臨床研究，那麼，這真的算一個突破嗎？真是為該類“冷腫瘤”患者找到一個有效的免疫治療手段了嗎？從現場嘉賓討論發言、以及筆者對該領域專業知識有限的瞭解來看，情況遠遠沒有這麼樂觀，MSS型mCRC免疫治療應該說還是限於深深的困境中。
首先可以肯定的是，這肯定是一個陽性的臨床研究，統計學上達到了研究終點。但細究來看，很多臨床問題依然沒解決。OS雖然延長，但這樣的改善是有限的，僅2.5月，不符合其他瘤種/MSI-H型腫瘤中免疫治療一旦有效，OS延長較多的普遍規律。另外就是，ORR率太低，PFS無延長，這些指標也不支持免疫治療有效這一觀點。
那麼，和對照組相比這統計學上顯著延長的2.1月如何解釋呢？討論者認為這可能與兩組間在研究進展後的治療、BSC、隨訪等方面不均衡有關，DT組的後續治療評估、BSC更好。有必要進行更多研究來驗證CO.26研究的發現，目前下結論認為CTLA-4單抗+PD-L1單抗能有效治療MSS型mCRC為時尚早。
總之，如何將“冷腫瘤“變為”熱腫瘤“，在腸癌領域，還未曾看到任何成功的曙光。目前還在研究中的方法，又能有幾成勝算？正如癌症免疫治療先驅、華人科學家陳列平教授說的那樣，“癌症免疫治療能走多遠，取決於人類免疫基礎研究能走多遠”，看來要解決MSS免疫耐受這個問題，只得依靠像陳教授一樣潛心於基礎研究的科學家做出突破，希望哪一天不要太遠。
在臨床實踐中，對於一個MSS的晚期腸癌患者，建議篩選其他潛在的免疫標誌物，例如高TMB、POLE/POLD基因突變等，來尋找為數極少的免疫治療潛在有效人群。除此以外，除非是臨床研究，否則不建議使用目前的這些免疫檢查點抑制劑進行免疫治療。
三 結語
結直腸癌領域免疫治療的現狀可以簡單歸納為“無突破中有進展”。”無突破“意指免疫治療的有效人群，還是僅僅侷限在MSI-H/dMMR這一比例很少的特殊群體，而對於絕大多數的MSS/pMMR群體，尚無法享受到免疫治療帶來的紅利。迄今為止所有旨在將這類“冷腫瘤”變為 “熱腫瘤”的所有嘗試均以失敗而告終，此為無突破。“有進展”則是在免疫治療的優勢人群MSI-H/dMMR中，適應症進一步擴大，開疆拓土，從原來的轉移性疾病末線治療，拓展到一線治療、和早期疾病的新輔助治療，這些進展算腸癌免疫治療領域2015年開啟MSI時代以來，一路陰霾中終於露出的最大亮光。
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關鍵字: 腫瘤 弗雷德裡克·霍普金斯 參考文獻
