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2020年3月18日，豪森药业宣布由其自主研发的一类创新药甲磺酸阿美替尼片已获得国家药品监督管理局批准上市，用于“既往经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗进展，且T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者”的治疗。
很快，这一消息便在医药圈里刷屏。
之所以引发关注，倒不是因为这一药品取了个“撞名”药王修美乐的商品名“阿美乐”，而是在于其是继阿斯利康的奥希替尼（商品名泰瑞沙）之后，全球第二个三代EGFR-TKI创新药，同时也是国产的首个三代EGFR-TKI创新药。只是，不同于泰瑞沙在国内一经获批便是一线用药，此次阿美乐获批为二线用药，但豪森对外表示，根据临床数据，阿美乐也是全球首个中位无进展生存期（mPFS）超过1年（二线使用）的三代EGFR-TKI，这也意味着从临床效果来说，其已经可以比肩奥希替尼二线治疗。
一直以来，非小细胞肺癌领域都是众多领头医药企业的必争之地，而针对EGFR突变这一在中国肺癌患者中广泛存在的细分领域，各家企业更是呈现你追我赶之势。从一代易瑞沙、特罗凯、凯美纳的三足鼎立，到勃林格殷格翰、辉瑞等企业开始布局二代EGFR-TKI，再到如今阿斯利康的泰瑞沙、豪森的阿美乐，包括还有华东、贝达、上海艾力斯、艾森医药等一系列产品还在路上，都体现出了这种紧张的态势。
2017年泰瑞沙的上市引发的轰动至今还犹在眼前。当年其以从CDE受理到获批上市仅7个月的时间创造了进口药在中国的最快获批记录，还直接打破了当年一代EGFR靶向药三足鼎立的市场竞争格局，上市第二年在中国的销售额便冲击到近20亿元。而如今来自豪森的国产三代EGFR-TKI上市，又将如何影响这一超200亿规模的巨大市场？泰瑞沙的市场地位是否会受到影响？这一市场的一系列追随者、挑战者，如今进度又如何了？
01.上市速度反超竞争对手抢位成功
回顾阿美替尼的上市过程，公开资料显示，其新药上市申请于2019年4月获得CDE承办受理，同年5月被CDE纳入优先审评。从时间上来看，从被受理到正式获批上市，刚刚好不到一年时间。虽然没能像当年奥希替尼一样实现7个月的“极速”，但在当前的整体创新药审评背景下，也已经算是不错的表现。
值得一提的是，原本国产企业中申报三代EGFR-TKI进度最领先的，并不是豪森，而是来自艾森医药的艾维替尼，其早在2018年6月便获得了CDE受理，并在2018年8月被纳入优先审评程序。但其此后的临床进度似乎并不理想。2019年11月，艾森医药对外发布公告称决定对商业化战略作出调整并撤销营销团队，一度被外界理解为其关键产品艾维替尼的申报遭遇到了关键问题。对此，E药经理人分别两次联系艾森医药及其投资者，但均以不方便接受采访为由婉拒。
事实上，对于艾森医药此前针对三代EGFR-TKI的研发，也有行业专家公开表示不看好。在2019年中国医药企业家科学家投资家大会康龙化成分论坛上，哈佛大学医学院教授赵景就曾经表示，“我不知道ACEA在做，如果我知道的话，我劝他早点停下来。”赵景当时把艾维替尼和一个代号为WZ4002的药物进行类比，称其结构相似，公开资料显示这是一种主要用于易瑞沙、特罗凯耐药后的治疗性药物，但对于EGFR突变作用比较小，目前尚未进行商业化。而另外艾维替尼与韩美已上市的三代EGFR抑制剂Olmutinib及临床II期无进展的BTK抑制剂Poseltinib结构也类似。
潜在的安全性问题或许是这类药物进展缓慢的原因。此前韩美已上市的Olmutinib在2016年9月导致两名患者严重副作用死亡，被韩国食品医药品安全处处方警报，勃林格殷格翰当即宣布“退货”，2015年7月，勃林格殷格翰以“$5000万首付款+$6.8亿阶段性付款+销售分成”的形式从韩美获得该药的开发和全球商品化权利（除韩国和日本），后来中国地区（含香港、澳门）的独家研发、生产及销售权利则归再鼎所有。2018年，再鼎医药也决定退出协议，归还大中华区（含香港、澳门）的销售权。
而除了艾森医药之外，上海艾力斯的艾氟替尼、华东医药的迈华替尼、贝达药业的BPI-D0316也都作为三代EGFR-TKI进入临床阶段，但从进展来看显然还不是特别理想。
02.200亿市场格局会改变吗？
2015年，奥希替尼（泰瑞沙）在FDA上市，从临床试验到批准上市，仅仅2年半，打破FDA最快新药格列卫纪录。2017年，泰瑞沙漂洋过海到中国，从CDE受理到上市申请，仅仅7个月，创造进口药在中国最快获批速度！
泰瑞沙的到来，给中国的非小细胞肺癌（NSCLC）市场，尤其是EGFR-TKI靶点药市场格局带来了巨变。
2015年，在整个非小细胞肺癌市场，易瑞沙占据市场份额45%，特罗凯拿下25%的市场份额，而凯美纳则占据了30%的市场份额，整个市场格局正呈现三足鼎立的局势。
2018年，奥希替尼来华一年，市场已发生明显变化。米内网数据显示，2018年，国内重点省市公立医院易瑞沙（一线化疗）市场为7.39亿元，同比增长75.56%；凯美纳（二线治疗）4.3亿元，同比增长54.27%。而泰瑞沙销售额为20.84亿元，抢夺了多少市场一目了然。而与泰瑞沙几乎同步在中国上市的吉泰瑞，表现一般，2018年销售额为0.96亿元。
显而易见，中国非小细胞肺癌市场已经换血。那接下来，国内的第二个EGFR-TKI阿美乐是否会改变现有格局？
首先，我们需要分析，泰瑞沙究竟是如何改变了市场，这不得不从肺癌治疗说起。
2019年全国癌症统计数据显示，我国每年新发肺癌病例约73万，发病率每年增长高达26.9%。其中，非小细胞肺癌占全部肺癌病例的80%~85%，约30%的患者在就诊时已经处于Ⅲ期，大多数失去了最佳手术治疗时机，约三分之二的患者在服药1年左右会由于T790M突变产生耐药。
而在阿美乐上市前，泰瑞沙是中国针对T790M耐药唯一的药物选择。另一方面，对于泰瑞沙，中国真的是“温床”。
根据My Cancer Genome数据，非小细胞肺癌EGFR突变的发生率在不同人种之间存在的较大的差异，白人非小细胞肺癌患者EGFR突变率为10%-15%，亚洲非小细胞患肺癌患者EGFR突变率高达40%，而中国人群的突变率在更是高达50.2%。
当然，不可忽视的是，泰瑞沙获批一线治疗带来的助力。广发证券罗佳荣认为，晚期肺癌的关键领域在于一线治疗，每一个细分亚型的不同用药方案都应该当成一个新药(新的临床解决方案)。而其他传统的一代、二代EGFR大多都是二线治疗药物。
跳出到具体药品，上升到EGFR靶向药的市场空间，也是值得期待的。尽管近年来以K药、O药为代表的PD-1/PD-L1产品在市场大热，但是该种药在EGFR突变治疗上仍有局限，对于该部分人群EGFR靶向药物是最理想的治疗方案。
肺癌是我国死亡率和发病率均排名第一的恶性肿瘤疾病。相关数据显示，2016年，保守测算中国肺癌治疗市场规模达到260亿，2019年市场规模将达到300亿，非小细胞肺癌规模预计240-260亿，而EGFR突变人群在中国整个肺癌市场是40%左右。
03.EGFR-TKI的研发回溯
最后，要聊一下EGFR-TKI靶向药的发展历程。
从第一代EGFR-TKI靶向药，到现在已经发展了16年。
第一代，以阿斯利康的吉非替尼、罗氏的厄洛替尼、贝达药业的埃克替尼为代表，当时EGFR-TKIs与EGFR的结合是可逆的，可治疗EGFR敏感突变的NSCLC，但这些EGFR敏感突变的患者在接受可逆性EGFR-TKIs治疗10 - 15个月后可出现获得性耐药，最常见的获得性耐药为EGFR-T790M突变(约60%)。
耐药之后，研发出来的第二代，EGFR-TKIs与EGFR结合不可逆，增强了与敏感突变位点的结合能力，使得药效持续力比第一代EGFR-TKIs更强。但因第二代TKIs对野生型EGFR也具有很强的抑制作用，因此临床上会带来更加严重的皮疹、腹泻等毒副反应。同时第二代TKIs并未解决T790M获得性耐药突变问题。
第三代，就是奥希替尼了。解决了T790M获得性耐药突变问题，同时对EGFR敏感突变的NSCLC患者保留良好的临床疗效。然而，由于奥希替尼临床上存有10%的活性代谢产物AZ5104，该代谢产物对EGFR野生型的活性非常高，临床上依然会出现腹泻和皮疹，概率均约40%。
截至目前，正大天晴申报的TQB3804被视为第四代，目前还在早期阶段。
不过，三代EGFR-TKI有很多在研项目，CDE数据显示，以EGFR-TKI为关键词的临床试验有26个，该靶点进度靠前的如艾力斯艾氟替尼的上市申请在去年12月被拟纳入优先审评。
原标题：豪森抢位成功，AZ即将迎来正面交锋？这一超200亿规模的市场战火已烧起，往日竞争者今何在？
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