文 | 《财经天下》周刊 Dopine
编 | 《财经天下》周刊 严冬雪
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百亿美元BTK市场竞争或将加剧。
近日，据国家药监局药品审评中心（CDE）官网信息，诺诚健华BTK抑制剂奥布替尼在国内第二个适应症——复发/难治性套细胞淋巴瘤(MCL)的上市申请被受理。
该药在国内申报的第一个适应症是复发/难治慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)（受理号为CXHS1900035）。
图/ 视觉中国
至此，国内目前共有两款BTK抑制剂提交上市申请，另外一款是百济神州研发的泽布替尼，且提交的适应症相同。
BTK即布鲁顿酪氨酸激酶，是B细胞抗原受体信号转导通路中的关键激酶，由于BTK缺陷主要影响B细胞，BTK也自然成为了自身免疫性疾病和B细胞恶性肿瘤中富有吸引力的一个治疗靶点。
自从2013年全球首个BTK抑制剂——伊布替尼获批后，全球共批准3款BTK抑制剂，分别是强生/艾伯维的伊布替尼(又叫依鲁替尼)（艾伯维负责美国市场，强生负责美国以外的市场）、阿斯利康的阿卡替尼和百济神州的泽布替尼。
数据显示，2019年已经商业化的伊布替尼和阿卡替尼全球销售额超过80亿美元，几乎全部来自伊布替尼。
Frost & Sullivan 预测，随着新产品和新适应症的陆续获批，此类药品在肿瘤患者中的渗透率也将提升，全球市场有望持续较快速放量，到2030 年销售额将达到178 亿美元。
中国第一个登陆美国的创新药百济泽布替尼，有知名学者施一公加持的奥布替尼，都已经杀入BTK抑制剂市场，也都将成为其中的开拓者。
面临冲击，伊布替尼还能独占98%市场？
诺诚健华，作为世界知名结构生物学家施一公教授与崔霁松博士联合创立的生物医药企业，也一直是备受关注的创新型药企。奥布替尼是其核心产品，也具备“Best-in-class”潜力。
2019年12月份，诺诚健华公布的针对CLL/SLL和MCL两项II期临床数据主要终点ORR（总体反应率）分别达到了88.5%（69/78）和82.5%（80/97）。
同为BTK抑制剂中的“种子选手”，百济神州的泽布替尼作为由中国第一个自主研发在美获批上市的抗癌新药，并且引起了举国关注。虽然目前获批适应症仅有治疗既往接受过至少一项疗法的成年MCL患者，但未来可期。
而在此之前，BTK抑制剂市场的霸主一直是伊布替尼。目前全球获批上市的BTK抑制剂中，该药获批适应症最多。
图/ 视觉中国
美国国家综合癌症网络（NCCN）发布的慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)指南（2019年第3版）还推荐其作为所有CLL/SLL患者一线治疗的唯一首选方案（证据等级1级）。
而阿卡替尼最初由Acerta Pharma研发，后被阿斯利康收购，它是一种新型不可逆的第二代BTK抑制剂，由于EGFR、Tec等的脱靶活性降低，提高了靶标特异性并增强了BTK的效力。
从市场表现上看，伊布替尼最为亮眼，自上市后，其全球销售额一路攀升，自2014-2019年其销售额分别为6.92亿美元、13.48亿美元、28.31亿美元、44.46亿美元、62.05亿美元和80.85亿美元。占据了BTK抑制剂98%以上市场份额。
预计未来随着适应症的不断扩大，伊布替尼的销售额还有望保持增长态势。
而阿卡替尼的表现就有点差强人意，不仅适应症增加速度较伊布替尼慢，而且销售额也是增长缓慢，据阿斯利康近三年财报，2017-2019年阿卡替尼的销售额分别为0.3亿美元、0.62亿美元和1.64亿美元，远远低于伊布替尼。
毫无疑问，泽布替尼和奥布替尼的入局，将会给现有BTK抑制剂市场带来新的活力，或将直接威胁伊布替尼的霸主地位。
鏖战中国，强生面临百济、诺诚健华挑战
国产竞品有望促进BTK抑制剂降价。
据Goodrx和Endpoints等网站获悉，在美国伊布替尼每月需要16787美元、阿卡替尼每月需要15519美元，而泽布替尼每月为12935美元，较前两款BTK抑制剂便宜20%左右，预计未来泽布替尼有望凭借其疗效、价格以及获批范围和适应症的增加，有望在BTK抑制剂市场占有举足轻重的地位。
此外，这三款BTK抑制剂批准的规格、推荐服用剂量也不同。
其中，伊布替尼针对不同的适应症，服用剂量不同，针对MCL和MZL时推荐剂量为560mg/次/天，而针对CLL、SLL、WM和cGVHD,推荐剂量为420mg/次/天。而阿卡替尼的推荐剂量为100mg/2次/天，泽布替尼为的推荐剂量为320mg/次/天或160mg/2次/天。
在剂型和规格方面，在美国伊布替尼批准的剂型有片剂（14mg、280mg、420mg、560mg）和胶囊（70mg、140mg），而阿卡替尼和泽布替尼批准的剂型只有胶囊，规格分别为100mg和80mg。
目前，在国内仅有强生的伊布替尼获批，批准的适应症包括CLL、SLL、MCL和WM，且批准的剂型只有胶囊。
值得一提的是，伊布替尼在2018年经过谈判进入国家医保，价格由原来的48600元降至17010元，报销后一盒划7000元，不过这对国民来说仍是不小的负担。
图/ 视觉中国
目前两款国产BTK抑制剂——泽布替尼和奥布替尼处于上市申请阶段。
其中泽布替尼治疗复发/难治MCL和CLL/SLL的上市申请已分别于2018年8月和10月被CDE受理，且被纳入优先审批范围，预计今年第二季度有望在国内获批。
而奥布替尼的治疗复发/难治CLL/ SLL和复发/难治MCL的上市申请于2019年11月和2020年3月被CDE受理，预计其第一个适应症的上市申请也有望在今年得到国家药监局的回复。
衷心期盼这两款国产BTK抑制剂可以早日在国内获批。届时这两款国产BTK抑制剂将和进口BTK抑制剂展开激烈厮杀，而国产BTK抑制剂要想从中胜出，健识局认为可以通过凭借疗效、价格、扩大适应症来实现。
然而鉴于伊布替尼入市早，获批适应症多，预计国产赶超进口不是一件易事，即使可以实现，恐怕也需要走很长的路。
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