- 導 讀 -
結核桿菌長期肆虐。多少人死於結核病，留下悲催。居里夫人不到十歲母親就死於結核。七十年前曾經以為結核病有藥可救，但發現治癒率低、抗藥性高。最近，《新英格蘭醫學雜誌》發表的最新結果表明，新的藥物組合可以達到90%的治癒率。如果推廣成功，那是成百上千萬人及其家庭的福音。
撰文 | 仲英傑
人類同結核病的鬥爭已持續了數千年。20世紀中葉以來抗結核藥的陸續問世給人們帶來了治癒的希望，但與此同時產生的耐藥性成為21世紀全球公共衛生領域的重要課題。然而，一項利用三種抗結核病藥物貝達喹啉（Bedaqiline）-Pretomanid-利奈唑胺（Linezoild）的組合方案的最新研究，有望攻下“結核病耐藥性”堡壘，或將拯救全球數以億計的結核病患者。
世紀難題——耐藥結核
結核病（Tuberculosis，簡稱TB）是結核桿菌（M. tuberculosis）引起的全身性疾病，各個器官都可被累及而以肺結核最為多見。據WHO估算[3]，全球結核潛伏感染人群約17億，佔全人群的1/4左右，全球每年新發結核病患者約1000萬。
結核病的歷史至少可以追溯到新石器時代，數千年來，這種疾病從未在人類的視野中消失，並在很長一段時間裡曾被視為死神降臨的標誌。
但很長一段時間裡，人們對它的認識仍十分有限。直到1882年，德國醫師羅伯特·科赫（Robert Koch）首次分離出結核桿菌，從此結核病病原體大白於天下。1944年，第一個有效抗結核的藥物—鏈黴素（Streptomycin）問世，隨後以抗生素為主的抗結核病藥物不斷出現，進而產生了一種“短程化學療法”（short-course therapy）的口服方案，包括利福平（rifampin），異煙肼（isonizid）和吡嗪酰胺（pyrazinamide）等藥物 [4]。世衛組織在《2019年全球結核病報告》表示 [3]，自2000年以來，該療法已治癒約5800萬結核病患者。
眼看這場持續千年的鬥爭勝利在望，然而，結核桿菌不斷進化出的耐藥性再次給人類出了難題。
耐藥性肺結核病需要延長療程和較昂貴的藥物，已經成為很多發展中國家一個嚴重的公共衛生議題。多重耐藥結核病（MDR-TB）是指結核菌同時對兩種最有效的一線藥物利福平和異煙肼具有耐藥性，廣泛耐藥結核病（XDR-TB）是指在同時對利福平、異煙肼耐藥的基礎上，還對任意一種氟喹諾酮類藥物和三種二線藥物（捲曲黴素，卡那黴素和阿米卡星）中的至少一種耐藥[5]。MDR-TB患者治療時間多達1-2年，且副作用發生率高，約45%的患者出現中度或重度的不良反應 [6]。XDR-TB患者目前沒有標準的治療方案，在結核病高負擔國家之一的南非，已公佈的廣泛耐藥結核病患者治癒率僅為2%-22% [7, 8]。
此外，與治療藥物敏感性結核病相比，治療一例 MDR-TB 或 XDR-TB 的費用可能高出數千倍。在南非，耐藥性結核病消耗了2011年南非2.18億美元的國家結核病預算的約32％，而該病僅佔所有結核病病例的2％ [9]。
最近，來自南非威特沃特斯蘭德大學艾滋病毒臨床研究部的弗朗西斯卡·康拉迪（Francesca Conradie）等人對南非109例耐藥結核病患者進行了長達6個月的貝達喹啉-Pretomanid-利奈唑胺組合方案的治療,評估了方案的安全性和有效性，結果顯示約90%的患者疾病消退。新組合方案的副作用主要由利奈唑胺引起的，81%的患者表現為輕度或中度的周圍性神經病，48%的患者表現為骨髓抑制，但可通過減少劑量等方式或可使症狀減輕。這項新的研究成果《高耐藥性肺結核的治療》（Treatment of Highly Drug-Resistant Pulmonary Tuberculosis）已於3月5日發表在《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）[1]。
“這是極其重要的，可能是自1970年代以來結核病治療的最大進步之一。” 美國約翰斯·霍普金斯大學結核病研究中心主任理查德·蔡森（Richard Chaisson）博士曾在接受採訪時這樣說。
過去20年來，耐藥性結核病的治療一直面臨著強副作用、低治癒率和高花費的困境。高毒性和效果差的藥物混合物曾使得一半的人聽力喪失，每個人都感到噁心和嘔吐。而本次研究表明，採取這樣一種全口服的治療方法，只需6個月，治癒率達到90％ [2]。根據路透社從結核病聯盟（TB Alliance）獲得消息，新方案的費用預計將遠低於對廣泛耐藥結核病的其他更長療程的費用。
結核病聯盟主席梅爾文·斯皮格爾曼告訴路透社[2]，“至關重要的是，在全球範圍內改善對耐藥性發展的監測，並使測試更容易負擔和獲得。也許，相信我們可以消除耐藥性的想法是天真的，但我們可以比歷史上做得更好。”
[1] Conradie F, Diacon AH, Ngubane N, et al. Treatment of highly drug-resistant pulmonary tuberculosis. N Engl J Med. 2020; 382: 893-902. DOI: 10.1056/NEJMoa1901814
[2] https://mobile.reuters.com/article/amp/idUSKBN20S02Y?__twitter_impression=true
[3] Global tuberculosis report 2019. Geneva: World Health Organization, 2019. https://www .who .int/ tb/ global -report-2019
[4] Mitchison D, Davies G. The chemotherapy of tuberculosis: past, present and future. Int J Tuberc Lung Dis 2012; 16: 724-32. DOI: 10.5588/ijtld.12.0083
[5] Gandhi NR, Andrews JR, Brust JC, et al. Risk factors for mortality among MDR- and XDR-TB patients in a high HIV prevalence setting. Int J Tuberc Lung Dis. 2012; 16: 90-7. DOI: 10.5588/ijtld.11.0153
[6] Nunn AJ, Phillips PPJ, Meredith SK, et al. A trial of a shorter regimen for rifampin-resistant tuberculosis. N Engl J Med 2019; 380: 1201-13.
[7] Gandhi NR, Moll A, Sturm AW, et al. Extensively drug-resistant tuberculosis as a cause of death in patients co-infected with tuberculosis and HIV in a rural area of South Africa. Lancet 2006; 368: 1575-80. DOI: 10.1016/S0140-6736(06)69573-1
[8] O’Donnell MR, Padayatchi N, Kvasnovsky C, et al. Treatment outcomes for extensively drug-resistant tuberculosis and HIV coinfection. Emerg Infect Dis 2013; 19: 416-24. DOI: 10.3201/eid1903.120998
[9] https://www.tballiance.org/why-new-tb-drugs/antimicrobial-resistance
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