硬核！高福等解析砂粒病毒科聚合酶結構，對藥物開發有重大意義

砂粒病毒科病毒可引起人類和其他動物的嚴重出血熱和神經系統疾病，例如Lassa乳腺病毒，Machupo乳腺病毒和淋巴細胞性脈絡膜腦膜炎病毒，對公共衛生構成了極大的威脅。這些病毒編碼一個大型的多域依賴RNA的RNA聚合酶，用於病毒基因組的轉錄和複製。病毒聚合酶是主要的抗病毒治療靶標之一。但是，

2020年3月18日，中國科學院微生物研究所高福及施一共同通訊在Nature 在線發表題為“Structural insight into arenavirus replication machinery”的研究論文，該研究報告Lassa乳腺病毒（LASV）和Machupo乳腺病毒（MACV）天然狀態和啟動子綁定形式的聚合酶的近原子分辨率結構。這些結構顯示出與流感病毒和布尼亞病毒聚合酶相似的總體結構，但具有獨特的局部特徵，包括調節聚合酶活性的砂粒病毒特異性插入域。值得注意的是，在不需要通過5'-病毒RNA進行變構激活的情況下，固有地開啟了砂粒病毒聚合酶的有序活性位點，這對於流感病毒和布尼亞病毒聚合酶都是必需的。而且，二聚化可以促進聚合酶活性。這些發現提高了我們對砂粒病毒複製機制的理解，併為開發抗病毒療法提供了重要的基礎。

總而言之，該研究提出了由砂粒病毒聚合酶RNA合成的機制的見解。這些發現將有助於更好地理解RNA病毒複製，併為抗病毒藥物設計指明新的候選靶標。

砂粒病毒科僅有砂粒病毒屬1屬,包括10種同具特殊形態和理化特性的單鏈RNA病毒,最早發現的淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎(ICM)病毒為代表種。20世紀50年代相繼發現塔卡里伯、胡寧、Machupo、Amapari、Latino、Parana、Pichinde和Tamiami等8種病毒，因它們在血清學上有密切關係，所以又合稱塔卡里伯複合群。拉沙熱病毒發現最晚。除塔卡里伯病毒外，所有其他病毒在自然界感染單一的或一定種類的齧齒動物，造成持續性感染。動物不發病，也不產生抗體，但長期排毒。人是偶發的宿主，常因接觸受染動物而感染。與人類疾病有關的有LCM(引起人的腦膜腦炎) 、胡寧(引起阿根廷出血熱)、馬丘波(引起玻利維亞出血熱)和拉沙熱4種病毒,其中拉沙熱可由人傳人，病死率達30~60%。

砂粒病毒科基因組包括兩個僅編碼四種病毒蛋白的RNA片段：包膜糖蛋白前體，核衣殼蛋白，基質鋅結合蛋白（Z）和大RNA依賴性RNA聚合酶（RdRp）（L）。L蛋白是具有轉錄和複製活性的多結構域機器。與其他分段負義RNA病毒（sNSVs）相似，複製是從頭開始的，並且涉及互補RNA（cRNA）中間體。但是，完整的砂粒病毒科聚合酶的結構及其潛在的RNA合成機制仍知之甚少。在這項工作中

LASV和MACV L蛋白的整體結構

在該研究中，報告Lassa乳腺病毒（LASV）和Machupo乳腺病毒（MACV）天然狀態和啟動子綁定形式的聚合酶的近原子分辨率結構。這些結構顯示出與流感病毒和布尼亞病毒聚合酶相似的總體結構，但具有獨特的局部特徵，包括調節聚合酶活性的砂粒病毒特異性插入域。

值得注意的是，在不需要通過5'-病毒RNA進行變構激活的情況下，固有地開啟了砂粒病毒聚合酶的有序活性位點，這對於流感病毒和布尼亞病毒聚合酶都是必需的。而且，二聚化可以促進聚合酶活性。這些發現提高了我們對砂粒病毒複製機制的理解，併為開發抗病毒療法提供了重要的基礎。

砂粒病毒L的二聚化及其對聚合酶活性的影響

總而言之，該研究提出了由砂粒病毒聚合酶RNA合成的機制的見解。這些發現將有助於更好地理解RNA病毒複製，併為抗病毒藥物設計指明新的候選靶標。

參考消息：

https://www.nature.com/articles/s41586-020-2114-2

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關鍵字: 胡寧 病毒 動物