盤點2019 展望2020
戴廣海教授
本文作者
導語
時光如梭，2019年已經成為過去，嶄新的2020年已經拉開序幕，回顧過去，免疫治療正以蓬勃發展之態勢席捲整個腫瘤領域，並在多個瘤種取得長足進步。本文就大腸癌免疫治療做一盤點：
大家知道，大腸癌免疫治療主要獲益人群是dMMR或MSI-H的患者，在晚期腸癌中佔比5%左右，但這小部分患者中抗PD-1治療療效非常好，後線治療單藥有效率33-40%， 聯合CTLA4單抗有效率可以高達55-60%，而且均有非常長的緩解期和總生存期。關於這類人群目前進行的探索包括從後線到一線到新輔助到輔助治療研究都在積極進行中，一線治療目前正在進行頭對頭研究，比較帕博利珠單抗和化療+帕博利珠單抗，如果結果顯示抗PD-1單藥優於化療+抗PD1治療，將來MSI-H患者一線治療就可以實現去化療治療；在新輔助治療方面，NICHE研究顯示，術前使用2次納武利尤單抗+1次抗CTLA-4單抗治療，MSI-H腫瘤退縮非常好，7例病人4例達到pCR，其他3例腫瘤殘餘率最高只有2%，未來對於這部分患者也許可以不必手術治療；在輔助治療方面，採用FOLFOX+阿特珠單抗的研究正在進行；總之，MSI-H患者前途光明，未來可期。
然而在臨床實踐中，我們面對更多的是MSS或pMMR患者，這類患者免疫治療基本無效，很多探索均折戟沉沙，對MSS患者免疫治療大家一度陷入迷惘，但2019年相繼公佈了幾項研究又給大家帶來了些許希望，我們簡要回顧一下：
加拿大的CCTG CO.26研究
首次公佈在2019 ASCO-GI上，這是一項MSS患者後線治療的Ⅱ期研究，研究組度伐利尤單抗+抗CTLA-4單抗，對照組為最佳支持治療，研究結果達到了主要終點，OS由最佳支持治療組的4.1月提高到6.6月(見圖1)；但雙免疫後線治療組只有1%的患者PR，22%的患者SD，PFS無顯著改善，與最佳支持治療結果完全重疊。對於這一研究結果很多人質疑，OS延長是否是免疫治療帶來的真正獲益，因為有效率和PFS沒有獲益。但在2019 ASCO會議上更新的結果解釋了獲益的部分原因，研究報告該組病人TMB檢測的情況，42%的患者TMB>20，如果以TMB28為界的話，在最佳支持治療組，高TMB的患者生存明顯差於低TMB者(見圖2)，提示可能是一個預後不良因素。對於在高TMB患者，雙免疫治療生存獲益明顯，而低TMB患者雙免疫治療無生存獲益（圖3,4）。這項研究提示，對於MSS的患者如果有高TMB或許能夠獲益於雙免疫治療，未來臨床上可以考慮把TMB作為一個有用的標誌物，來幫助篩選潛在的獲益人群。
圖2. 最佳支持組TMB與預後
圖3. 高TMB組雙免疫治療和最佳支持治療生存曲線
圖4. 低TMB組雙免疫治療和最佳支持治療生存曲線
REGONIVO研究
2019年最亮眼的研究當屬REGONIVO，這是一項探索性研究，其結果雖然目前還不能指導臨床實踐，但引起較大的爭議和探索。這項研究中納入的是標準治療失敗的MSS型胃癌與腸癌，後線採用納武利尤單抗+瑞戈非尼治療，瑞戈非尼嘗試了80mg、120mg、160mg 3個劑量，最後認為80mg劑量最適合。結果顯示，50例患者中，25例晚期胃癌、25例晚期腸癌，晚期腸癌後線有效率36%（圖5），PFS達到6.3個月（圖6），明顯優於腸癌標準三線治療。
圖5. 納武利尤單抗+瑞戈非尼治療晚期腸癌有效率
圖6. 納武利尤單抗+瑞戈非尼治療晚期腸癌和胃癌生存曲線
REGONIVO無疑是2019年度結直腸癌免疫治療領域最令人振奮的研究，我們詳細剖析一下，首先從作用機制上來看，人體免疫相關抑制細胞如調節性T細胞（Tregs）、腫瘤相關巨噬細胞（TAM）或有助於改善免疫檢查點抑制劑的治療效果。而靶向藥物瑞戈非尼是已被證實有效的抗血管生成小分子多激酶抑制劑，除了阻斷VEGFR靶點外，還可通過CSF1R和Tie-2減少腫瘤模型中的TAMs，尤其是M2型巨噬細胞。 在腫瘤小鼠模型中，瑞戈非尼聯合PD-1單抗治療可觀察到更明顯的腫瘤生長抑制作用。從這些機理層面分析，REGONIVO模式的成功有一定的道理。其次從目前公佈的數據來看，瑞戈非尼的劑量多采用80mg，這樣的劑量低於平時常規劑量，但耐受性明顯提高，為持續使用奠定了基礎，或許也是成功原因之一。另外還有很多問題無法解釋，比如，研究中全部治療有效的患者均為男性，有效的病例大多為肺轉移，這些結果是否提示這種治療模式對於肺轉移是更佳的選擇呢？不管怎樣，REGONIVO研究是2019年度腸癌免疫治療的最佳探索，我們期待目前正在開展全球Ⅲ期研究以進一步驗證上述結果。
放療聯合PD-1/CTLA-4單抗研究
放療可以通過放射線照射殺死腫瘤細胞，並使後者崩解釋放出腫瘤相關抗原，刺激機體免疫細胞，從而增強免疫殺傷效應。另外有研究顯示輻射誘導的細胞損傷可能通過“遠端效應”增強免疫治療的反應性，並且有證據提示放療和雙重免疫檢查點阻斷之間存在協同作用。美國麻省總院癌症中心的一項II期研究探索了放療聯合PD-1單抗及CTLA-4單抗治療MSS型mCRC的價值。40例MSS型mCRC患者於標準治療失敗後先接受1個週期的Nivolumab和Ipiliumab治療，然後選取轉移灶中的一個給予局部放療，8Gy×3，同期繼續給予同前的免疫雙抗治療直至疾病進展。結果顯示，接受了RT治療的27例患者中共有4例（15%）達到疾病的客觀緩解，取得CR/PR/SD患者的中位OS達到15.8個月，而PD患者的OS僅有8.9個月。這一結果令人振奮，如果得以進一步證實，未來對於晚期結直腸癌後線治療將提供非常好的策略和手段。
BACCI研究
2019 ESMO報道的BACCI研究中納入的也是標準治療失敗患者，後線治療採用卡培他濱+貝伐珠單抗對照卡培他濱+貝伐珠單抗+阿特珠單抗。這項研究與2018 ESMO報道的MODUL研究有相似之處，MODUL研究是一線治療後穩定患者，採用5-FU+貝伐珠單抗+阿特珠單抗維治療持，但沒有取得陽性結果。本研究中，卡培他濱+貝伐珠單抗+阿特珠單抗治療的數據亦不理想，PFS和OS沒有明顯改善，但有效率由4.35%提高到8.54%，值得進一步探索和關注。
總結
簡單總結一下上述內容，MSI-H的病人免疫治療有效，且生存明顯延長，正逐步向前線推進，但對於MSS患者免疫單藥治療無效；抗PD-L1單抗+抗CTLA-4單抗雙免疫治療，對部分MSS但高TMB患者可能有一定生存獲益，因此對於TMB高的患者，可適當推薦；REGONIVO研究提示免疫聯合抗血管小分子藥物有一定的療效，值得期待；放療聯合雙免疫治療曙光乍現，未來可期。總而言之，2019年結直腸癌免疫治療領域的進展不多，但還是給大家帶來些許希望，未來值得探索，值得期待。
專家簡介
戴廣海
主任醫師，教授，博士研究生導師、解放軍總醫院消化腫瘤專科主任、中國研究型醫院學會精準醫學與腫瘤MDT專委會主任委員、中國醫師協會結直腸腫瘤MDT專委會主任委員、中華醫學會腫瘤分會結直腸腫瘤專委會副主任委員、CSCO理事；CSCO膽道腫瘤專委會 副主任委員、CSCO胃癌、胰腺癌、智慧醫學專委會 常委、CSCO食管癌、大腸癌、肝癌專委會 委員、中央保健委員會 會診專家、中央軍委保健委員會 會診專家、擅長消化腫瘤綜合治療和個體化精準治療、先後發表論著130餘篇，包括SCI 50餘篇、承擔國家科技部十二五科技支撐計劃課題1項， 參與國家重點研發計劃項目1項和國家慢病項目1項，承擔國家自然科學基金面上項目2項，北京市自然科學基金1項，首都特色臨床重點項目1項，軍隊十一五面上課題1項等，獲軍隊科技進步二等獎2項和三等獎2項，北京市科技進步二等獎1項，海南省科技進步二等獎1項，解放軍總醫院科技進步一等獎2項等。
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