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本文分為三個部分：從製藥企業巨頭林立到新秀吉利德的誕生髮展；神藥瑞德西韋（Remdesivir）十年研發和專利佈局；進入中國市場的價格分析和一些猜想...第一部分藥企相關內容略長，可直接跳過。
1、吉利德：製藥行業的特斯拉
2、瑞德西韋，神藥十年磨一劍
3、進入中國市場的分析和猜想
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一、吉利德：製藥行業的特斯拉
近現代科技經過了近200年的發展，屢屢創造奇蹟的領域，已從20世紀上半部分的化學、物理學，經過了20世紀下半期的IT技術和材料學，來到了21世紀之初，一個船新的領域：生物製藥。
在生物製藥行業，一個相當於蘋果，Google公司的存在，正是研發出新型冠狀病毒肺炎特效藥瑞德西韋（Remdesivir）的美國吉利德科學公司（Gilead Sciences, Inc.）。
或者另一種比較更合適，在製藥行業這個由強生、輝瑞、默沙東、諾華、羅氏、賽諾菲、GSK葛蘭素史克等百年巨頭環繞的行業，成立於1987年的吉利德更像汽車領域的特斯拉。不到20歲的特斯拉剛剛在汽車行業展露頭角，而30歲出頭的吉利德已在全球十大藥企寶座上爭奪多年。
新藥物的研發是一場巨頭企業的資本遊戲。一款藥物從研發，經歷多輪臨床試驗最終批准上市，動輒十年，十億美元級的投入，所以製藥行業巨頭林立，全球前十大藥企，基本都誕生於100多年前，近現代醫學剛剛發展的19世紀。
1841年，GSK葛蘭素史克成立公司，其最早歷史可追溯到1715年倫敦第一家藥店，1830年在美國費城開設藥店，1841年註冊美國公司，第二年推出必成藥丸，1859年開辦了第一個製藥工廠。
1849年，輝瑞在紐約的兩層紅磚房中成立，研發出改制的腸道寄生蟲驅蟲藥，迅速打開了市場。
1851年，默克在德國柏林製作銷售藥品，40年後1891年，成立美國公司。1953年默克（Merck）合併Sharp&Dohme公司後更名默沙東（MSD）。
1858年，施貴寶，一位海軍軍醫在紐約成立製藥公司，在青黴素等抗生素領域一度成為全球第一。後與同是紐約的醫藥領域公司百時美合併。
1863年，德國拜耳和法國賽諾菲同年成立，拜耳最早只是一家顏料公司，直到20多年後，1899年拜爾獲得阿斯匹林註冊商標。賽諾菲可以追溯到1863年成立的赫斯特化學，1887年，還成為第一家向中國分銷西藥的公司。
1876年，禮來創立於美國印第安納州，38歲藥劑師Lilly成立製藥公司開發高質量處方藥。
1886年，強生johnson三兄弟在美國新澤西州生產無菌外科輔料，第二年註冊了強生公司，業務很快拓展到繃帶、紗布、滑石粉和爽身粉。如今全球製藥企業的老大，當年的開局發展頗為順利。
1888年，雅培醫生在芝加哥創辦藥廠，這家公司如今也不只生產奶粉，在診斷、糖尿病領域、神經調節和心血管、心臟代謝疾病、傳染病等諸多領域地位領先，在2013年拆分出製藥公司—艾伯維 AbbVie，也是全球十大藥企之一。
1896年，羅氏在瑞士成立，製作和銷售天然提取物碘相關甲狀腺產品，第二年推出傷口消毒劑，並很快研發出止咳糖漿和心臟病藥物洋地黃苷。如今世界上第二大製藥企業羅氏的早期發展，也非常順利。
1901年，梯瓦Teva成立於以色列，最初用駱駝和毛驢運送藥物，二戰時成為主要藥品供貨商。不斷收購成為全球最大仿製藥、非專利藥製藥企業。
1913年，阿斯利康的前身阿斯特拉公司在瑞典成立，與英國捷利康公司在1996年合併後，成立阿斯利康。
1918年，諾華製藥前身由瑞士三大化工業巨頭：汽巴、嘉基和山徳士拆分合併成立。迫於反壟斷法，公司於50年代被拆分。1971年汽巴與嘉基合併，1996年，三家公司重新合併製藥產業，更名諾華製藥。
與吉利德最相似的，是同為美國加州的新興製藥企業，安進 Amgen。安進公司創立於1980年，經過9年研發，1989年6月第一款產品重組人紅細胞生成素（EPO）經FDA批准上市，用於治療由腎衰竭，血液透析和HIV感染等導致的貧血。
1991年2月，第二款產品重組粒細胞集落刺激因子（G-CSF）上市，用於化療等引起的嗜中性白細胞減少。兩款產品帶來了鉅額的銷售和利潤，1992年銷售額即突破10億美元，安進躋身財富500強。
吉利德，成立於1987年6月，創始人邁克爾.奧丹（Michael L Riordan）精通化學、醫學與風險投資。奧丹曾就讀於華盛頓大學和約翰霍普金斯大學，獲得化學學士和醫學博士學位，後來又進入哈佛大學商學院深造，獲得MBA學位。畢業後進入門羅風險投資公司（Menlo Ventures），掌握了風險投資的邏輯，為他在29歲創辦吉利德打下了良好基礎。
在吉利德成立第二年，奧丹從門羅投資募集到200萬美金風險投資，將公司改名為Gilead Sciences吉利德科學，並搬至距硅谷30公里的加州福斯特城，擴張至14名員工。
第三年，吉利德獲得1000萬美元風險投資。
第四年，與CSK合作研發反義藥物，這次合作直到1995年，吉利德獲得490萬研發費用收入。這也是公司成立8年來最大的一筆收入。
中前期的發展，可謂歷盡艱辛。吉利德成立5年內沒有收入，長達8年的時間，公司沒有盈利。
1991年，吉利德成立第5年，獲得了第一筆合作經費，收入130萬美元顯然不足以填補高達400萬美元的虧損。幸運的是，這一年，吉利德從歐洲一所大學實驗室獲得一組核苷酸化合物的開發權，開啟了抗病毒藥物的研究進程。這一年，吉利德再次融資4000萬美元，並在第二年，在納斯達克上市，融資8600萬美元。
吉利德成立第9年，第一款產品西多福韋（Vistide）1996年獲FDA批准上市，用於治療艾滋病病毒感染引起的視網膜炎。但與其研發耗費9330萬美元相比，這款藥物並沒有帶來足夠收入。此後多年，這款藥物的年銷售額始終沒有超1000萬美元，困難還在持續。
1996年，吉利德營收首次超過1000萬美元，達到2494萬美元，終於在這一年，勉強盈利。憑藉第一款藥物上市契機，吉利德又一次募集到近2.5億美元融資，再次續命。第二年，公司營收達到4000萬美元，但又虧損了2800萬美元。
也是在1996年，吉利德成功研發出一款抗病毒藥物，就是病毒性流感神藥：達菲 （藥物通用名：奧司他韋）。這是全球第一款被批准的針對流感病毒的藥物。
但是，迫於臨床試驗的鉅額花費，吉利德最終以5000萬美金的合作費用收入和12%的銷售提成，將達菲生產和銷售權轉讓給羅氏。
羅氏投入經費，進行臨床試驗。達菲抗病毒效果顯著，臨床試驗卻一波三折。因為招募不到足夠病例，二期臨床試驗不得不招募志願者，通過主動感染流感病毒，再治療的方式去測試效果。三期臨床試驗，只能在全球多個地區等待流感出現招募病例，一直拖到1998年下半年才完成。
在達菲最終獲得批准上市的1999年，吉利德也迎來公司發展中，又一次重要的豪賭。總資產只有3.52億的吉利德，以5.5億估值收購了NeXstar Pharma，這家公司銷售額高達1.3億美元，是吉利德3倍。收購第二年，公司營收達到1.69億美元。
2001年，吉利德迎來又一重要轉機，抗艾滋病病毒藥物韋瑞德（Viread）被批准上市，在市場上取得巨大成功。
這一年，吉利德以4.64億美元收購Triangle製藥，第二年，收購帶來的HIV藥物恩曲他濱（Emtricitabine）獲FDA批准上市。
以韋瑞德和恩曲他濱基礎，不斷推出多種藥物混合搭配組合，這一類被稱為艾滋病HIV“雞尾酒療法”的藥物，成為吉利德此後多年的現金牛產品，推動公司營收邁入10億美金。
2011年11月，吉利德再一次展現了其精準的判斷力和高超的資本運作能力。溢價97%以每股137美元，估值110 億美元收購了肝炎病毒藥物生產商 Pharmasset。
當時，這家公司僅82名員工，第三季度淨虧損 9120 萬美元，沒有任何產品上市，僅有三款針對丙肝病毒的在研藥物。
收購完成兩年後的2013年12月，定價1000美元一片，一個療程（12個星期）花費8.4萬美元的丙肝神藥Sovaldi上市。第二年，這款藥物即創下102.83億美元的年銷售額。
2014年10月，第二款丙肝神藥，一個療程（12周）9.45萬美元的Harvoni上市，當年即實現21億銷售額，2015年收入達到138.64億美元。
這兩款消滅丙肝的神藥，不僅將吉利德的市值從300億左右提升到2015年7月的1600億美元峰值，也將吉利德保送進全球前10大藥企，丙肝病毒藥物高額的費用，順帶險些將美國醫保和醫療商業保險拖垮。
2015年，吉利德全年總營收326億美元，淨利潤為181億美元，已超過蘋果公司當年利潤359.1億美元的一半。
二、瑞德西韋，神藥十年磨一劍
吉利德成立之初，就確立了在抗病毒製藥領域的方向，據說來自其創始人奧丹小時候感染過登革熱（一種由蚊子傳播的急性病毒）。在吉利德接連攻克流感病毒、艾滋HIV病毒，丙肝病毒時，一種廣譜的抗病毒藥物瑞德西韋（Remdesivir）早已在研發的路上。
2009年4月，吉利德首次在美國申請了涵蓋了瑞德西韋化合物結構的通式化合物專利，用於治療黃病毒科病毒感染疾病，如登革熱和黃熱病。
2011年7月，再次申請瑞德西韋專利，用於治療附黏病毒科病毒感染疾病，如呼吸道合胞病毒感染和副流感病毒感染，並首次披露了瑞德西韋化合物結構。
（首次公開瑞德西韋化合物結構的中國家族專利數據來源：智慧芽專利數據庫）
這也是前幾天，謠傳的緊急向中國公開瑞德西韋化合物結構至4月27日…實際上，瑞德西韋化合物結構最早在2011年專利中就已公開，2018年專利WO2018204198A1中又公開了多種不同結構形式。
2015年，瑞德西韋又申請了治療絲狀病毒科病毒（如埃博拉病毒）專利。
2016年，申請治療沙粒病毒科病毒、冠狀病毒科病毒（SARS、MERS）等專利。雖然國內專利尚未獲批，但大概率會與武漢病毒所1月21日申請治療新型冠狀病毒專利衝突。
2017～2018年，申請治療黃病毒科病毒（如寨卡病毒）、貓科冠狀病毒專利。
（瑞德西韋(Remdesivir)的主要適應症專利 數據來源：智慧芽專利數據庫）
當然，就網絡謠傳的白宮消息，經特朗普總統特批，同意藥物專利豁免，更是無稽之談。專利豁免，僅由專利所屬企業決定，總統特批也無權豁免。
值得特別注意的是，瑞德西韋尚未獲準上市。
在2018年剛果（金）的埃博拉病毒Ⅱ期臨床試驗中，瑞德西韋（Remdesivir）治療效果數據並未公佈。2019年公開的數據，僅公佈了幾組參照組埃博拉病毒抗體Mab 114和REGN-EB3等治療數據。預計，瑞德西韋對埃博拉病毒的治療，效果並不比對照組抗體更為理想。
失之桑榆，收之東隅。在埃博拉病毒上的臨床試驗至少證實，瑞德西韋長期用藥的安全性。
2020年1月31日，《新英格蘭醫學雜誌》報道了美國第一例病患，新冠狀病毒肺炎患者取得顯著療效的詳細過程，“次日退熱，肺部陰影消失”，不再需要吸氧，氧飽和度恢復到94%～96%的顯著療效，引發國內對瑞德西韋德巨大關注。
其實，更早在1月27日，頂尖學術雜誌《Science》就曾發文：瑞德西韋具有抗新型冠狀病毒活性，提出瑞德西韋與單克隆抗體的組合，可能是新型冠狀病毒肺炎的理想治療方案。
同一天，劉文設教授也曾在美國化學學會平臺發文，表明經蛋白序列分析與藥物靶點篩選實驗，瑞德西韋可能是目前治療新型冠狀病毒唯一有效且安全的藥物。
更早之前，武漢病毒研究所、生物安全大科學研究中心與軍事科學院軍事醫學研究院國家應急防控藥物工程技術研究中心開展聯合研究發現，瑞得西韋和磷酸氯喹在細胞水平上能有效抑制新冠病毒的感染，並在1月21日，申請了瑞德西韋治療新型冠狀病毒專利。
僅武漢病毒所申請藥物用於新病種治療專利這一點，並無不妥。但與吉利德申請治療冠狀病毒專利之間，可能會有衝突。
三、進入中國市場的分析和猜想
2月3日，瑞德西韋臨床三期試驗在中日友好醫院正式開始。2月4日下午，國家衛健委新聞發佈會透露，當天就有一批藥物到達國內。
用於臨床試驗研究的藥物，當然由製藥企業免費提供，這與網絡流傳吉利德免費提供藥物，顯然一致。
通常，對於一款在研新藥，需要經過臨床一期、二期與三期的試驗，至少進行上千例試驗才能正式獲批上市。正常的審批流程，至少在半年以上。
瑞德西韋特批進入臨床三期，但多久能獲批上市，仍然未知。有消息分析，如藥監局特事特辦加速審批，瑞德西韋最快一兩個月就有望獲得進口批文。
瑞德西韋價格如何定價，是值得重點關注的另一重要問題。
首先，瑞德西韋藥物化學結構複雜，合成比較困難，因此，大批量生產及供應仍有難度，需要克服化學合成難關。
目前，瑞德西韋的實驗室原料售價，按最大包裝計算是100毫克3950美元，即39.5美元/毫克。相比之下，吉利德另一款主力藥物成分，索磷布韋（Sovaldi）的原料售價僅為190美元每1000毫克，即0.19美元/毫克，瑞德西韋是其價格的208倍。
索磷布韋的國內售價，儘管已經遠低於美國，但一瓶仍然高達2萬元左右。在2019年底剛剛完成的醫保談判中，引入競爭性談判和2年保護期，以量換價，在醫保系統中又經歷大幅降價。
瑞德西韋的國內售價，從原料成本等諸多角度考慮，恐怕都很難達到一般居家消費藥物的價格範圍。
對於吉利德，經歷了2014年丙肝藥物市場爆發性成長後，被治癒後的丙肝市場規模正逐漸縮減，吉利德逐漸顯出頹勢，2017年掉出了全球藥企top 10榜單。這一年，吉利德再一次斥資119億美元收購CAR-T療法抗癌藥物公司kite。
目前，接近治癒新型冠狀病毒肺炎的神藥瑞德西韋，也許正成為吉利德在丙肝市場下滑，CAR-T市場青黃不接的最佳轉機。
最後，網絡謠傳可能說對了一點，對於瑞德西韋，專利部分豁免或買斷，也許是進入國內市場更好的一種方式。
最 後 END.
製藥行業，新藥研發素有“（耗時）十年（耗費）十億美金”之說，所有看似誤打誤撞，實則都是厚積薄發。正是吉利德科學，在抗病毒藥物領域30年不斷前進，才有今天，瑞德西韋在治療冠狀病毒上的“偶然”命中。
“有心栽花花不發，無心插柳柳成蔭”，新藥研發領域最知名的誤打誤撞，當屬輝瑞用於治療心絞痛和冠心病的藍色小藥丸，經歷了臨床試驗的失敗後，才偶然發現另有奇效。
作為廣譜抗病毒藥物，對冠狀病毒的療效早已在多年前的科研試驗中被逐步證實，如今只需通過新型冠狀病毒的療效評估和市場檢驗。
謹祝，大家一切順遂。讓治癒來的更快一些。讓威脅人類健康最原始，又最囂張的病毒不再肆無忌憚。
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