疫情來襲，相信各位讀者都瞭解到人體免疫力的重要性，也由此瞭解“新型冠狀病毒”有多狡猾。實際上，人體免疫系統工作原理的被發現，也並非一蹴而就。
這些你從各大平臺上所得到的結論，免疫系統如何作業——病毒如何攻擊、人體免疫如何抵抗，為何病毒會引誘免疫系統攻擊健康的細胞？為什麼我們會發熱、咳嗽？其實，這些清晰的說明，都集合了眾多科學家、諾獎得主的智慧和奉獻！
抵禦未知病毒所導致的傳染病，我們只需要成功注射抗體攜帶者的血清，電影的最後主角們總會找到解決辦法。但實際上，這種人類自帶的自我防禦的藝術為現代科學家們認識與進一步探索，也僅僅只有兩百年左右的時間，真實並非總有幸運，還有更多的未知等待被看見。
微生物學在巴斯德、科赫及其他科學家奠定的基礎上產生了大量的分支科學。（戳：武漢疫情實為新型冠狀病毒惹禍！人類與“病毒”其實還沒那麼熟 瞭解更多）醫生和科學家們興致勃勃地研究疾病的病原體以及其中一些病原體所產生的毒素，從而找到預防及治療這些流行性疾病的方法。
隨著對感染性疾病本質的認識越來越清楚，根據一些新的理論，我們甚至可以從一些古老的學說中探尋機體神奇的自愈能力。 由於微生物無處不在，很顯然人體內有強有力的抵抗微生物入侵的機制。天花、炭疽、狂犬病等疫苗的成功應用為免疫學這一新興學科的建立提供了幫助。
拉丁詞“ Immunity”(免疫)最初指的是法律意義上的“ exemption”(豁免)。顯而易見，這個概念在醫學和法律上都適用。即使是最致命的流行病也不是所有的人都會罹患。有學識的醫生和外行人都知道，很多情況下，感染某種疾病後倖存的人再遭遇類似的流行病就不會被傳染。疾病病菌說讓科學家們證明了，感染性疾病的毒力可因很多因素而改變，包括暴露的方式和時間病菌進入機體的途徑以及機體的生理狀態等。而且眾所周知，保護性疫苗就是利用了機體的自我防禦機制。
到19世紀末，研究免疫的科學家們所關心的最根本問題是：免疫力取決於體液因素還是細胞因素？體液理論認為免疫依賴於誘導的某些因子，即現在所認識的血液、體液循環中的抗體。體液理論的支持者用白喉和破傷風的例子證明了血清療法可以誘導產生免疫 。
以禽流感爆發為背景的韓國影片《流感》，女主角將抗體攜帶者的血清注射給染病的女兒，其後女兒痊癒。
而俄國動物學家梅契尼可夫則認為，血清因子同作為體內防禦微生物入侵的戰土—巨噬細胞相比，其作用就微不足道了。貝林和北里柴三郎通過一種血清治療的方法對白喉及破傷風誘導出主動和被動免疫。他們的工作給醫生們帶來了巨大的希望，血清治療很可能成為征服所有傳染性疾病的一種普遍有效的手段。
像許多貧窮但是奮發圖強的學生一樣，貝林用為普魯士軍隊的10年服役換取了柏林陸軍醫學院的醫學學位。貝林和羅伯特·科赫在傳染病研究所共事之後，在哈雷及馬爾堡大學獲得了教授職位。1914年，貝林採取了一種適合工業化大生產的血清製作方法，從而創辦了Behringwerke來生產血清及疫苗。在很多方面，他的職業成為了那個時代的一個典範。那個時代的特徵就是，比起追求科學知識來，人們更熱衷於追求利益、榮耀和專利。貝林當軍醫時發現了臨床醫學存在的很多缺陷和不足。於是他便開始對利用
“自身消毒劑”來消滅病原體產生了興趣。在19世紀90年代，魯克斯和耶爾森發現，雖然白喉桿菌一般只寄居在咽喉部，但毒素卻被釋放到血液中，從而破壞遠處的組織。日本醫生北里柴三郎與科赫合作，分離出破傷風桿菌並證明它也能產生一種特殊的毒素。更進一步的研究表明，白喉毒素及破傷風毒素一旦被注人機體，就會引起疾病的相關症狀。認識到這些研究的重要性之後，貝林和北里柴三郎又發現，在經過一系列的毒素注射之後，動物血液中會出現一種中和細菌毒素的化學物質——抗毒素。
誘導實驗動物產生的抗毒素可以用來免疫其他動物，還能治療白喉患者。受這些早期實驗結果的鼓舞，貝林預言他的這項技術不久就能根治白喉。雖然馬和羊可以大量提供抗毒素，但是貝林的抗毒素製備方法尚不穩定和完善，還不能用於商業生產及常規應用。貝林害怕法國科學家可能會在血清學治療上有更大的突破,不得已向艾爾利希求助。艾爾利希曾經用特殊的植物毒素制定出系統的免疫方法。用艾爾利希的定量方法可以產生出高活性、標準化的血清，從而使血清學治療成為可能。
埃米爾·阿道夫·馮·貝林，德國醫學家，他因研究了白喉的血清療法而獲得1901年首屆諾貝爾生理學或醫學獎。（下圖來自Behringwerke公司網站，侵刪）
貝林因在血清治療上做出的巨大貢獻於1901年獲得了首屆諾貝爾生理學醫學獎。委員會稱讚他創造了“對抗疾病及死亡的勝利武器”。貝林在諾貝爾獎頒獎典禮上的發言“治療學及醫學中的血清療法”中，對細胞與體液病理學之間的爭論史提出了特別的觀點。他認為從嚴格意義上來說，抗毒素療法是一種體液療法。他預言血清治療將對感染性疾病取得完全勝利。確實，到20世紀末，至少在一些富有的工業化國家中，大範圍的免疫活動幾乎根除了白喉的威脅。
在此之前，沒有任何一種細菌引起的傳染病用預防性免疫療法得到過成功的治療。然而，血清治療並不能對付所有的感染性疾病。當人們得知非洲的傳統醫療者告訴歐洲探險家他們一般用含有蛇頭及螞蟻的藥來治療蛇毒之後，人們開始對毒素科學研究的創意提出了質疑。人們在確定螞蟻含有甲醛這一事實後才恍然大悟，早在1928年，拉蒙報道蟻醛可以中和毒素及毒液之前，傳統醫生就已經預言了這一結論。
就在貝林信心十足地宣稱了血清療法的光輝前景後不久，對這一療法的欣喜就被沉重的挫折所替代，一段被稱為“免疫學黑暗時代”的年代到來了。直到20世紀末，基因工程師們一直在探索各種細菌毒素的“天然設計”特性，以期製造出能把毒素和特異抗體聯繫起來的雜交分子。這些新穎的免疫毒素被稱為“毒箭”或者“智能炸彈”，至少在理論上，它們比化學治療奠基人艾爾利希在實驗室裡首次合成的“神奇的子彈”威力更大。
一些史學家爭論說，俄國的生物學家梅契尼可夫才應被認為是現代免疫學之父。因為他對機體動員主動免疫使自身免受感染的性質提出了新的質疑。之前對免疫的研究關注於傳染源的自身性質及其發展，而忽略了宿主主動防禦機制的問題。梅契尼可夫由於發現了吞噬細胞和吞噬作用過程而為人們所銘記。
埃黎耶·埃黎赫·梅契尼可夫，出生於烏克蘭，俄國微生物學家與免疫學家，免疫系統研究的先驅者之一。
吞噬細胞(phagocyte又稱噬菌細胞，來自於希臘語的“ phagos”(吃)和“cyte”(細胞)。梅契尼可夫多年來都提倡一種被認為是古怪的和徒勞的免疫學研究之路，受達爾文進化論和巴斯德以及科赫疾病病菌說的影響，梅契尼可夫通過致力於消化、比較胚胎學以及進化論的研究，提出“宿主主動免疫”的概念。吞噬細胞在原始有機體中起著營養、消化的作用；而在有專門的消化器官的高等動物體整個生命週期中則扮演著新的主動的角色。吞噬細胞在胚胎期起消化作用，之後則保護機體免受感染。
梅契尼可夫雖然不是第一個在白細胞觀察到細菌的人，但毫無疑問是第一個預見細菌胞內消化與機體防禦機制之間存在聯繫的人。還有觀察者認為白細胞攜帶並轉運病原體是偶然現象。科赫曾在白細胞內觀察到炭疽桿菌，卻認為這是細菌為了在白細胞中繁殖才侵入的。與之相反，梅契尼可夫認為是白細胞故意吞噬這些外來入侵者以及受損的、即將死亡的、惡性的細胞來保護機體。 與當時流行的觀點不同，梅契尼可夫認為炎症是一種主動防禦現象，而不是對有害刺激的被動反應。紅、腫、熱痛是炎症反應的特徵現象，是有益的保護性的生理作用，但並不完善。
梅契尼可夫不善於回應對他的批評和學術限制，跟導師和同事們也常鬧得不可開交。梅契尼可夫的性格時而十分狂熱，時而十分沮喪，這一捉摸不定的性格導致他數次自殺未遂，也導致了與他的批評者激烈而曠日持久的爭論。在次抑鬱症發作時，他決定用他的死亡為科學做點貢獻，於是將能引起迴歸熱的螺旋體注入自己體內。具有諷刺意義的是，這種做法竟讓他重獲活力和樂觀。在這段艱難的日子裡，他做出了一個重大發現，就是關於白細胞的防禦作用。他得出結論說，吞噬作用可能是普遍存在的一種生理防禦機制，在這種機制中，吞噬細胞充當具有“自然修復能力的承擔者”。
雖然微耳和支持梅契尼可夫的理論，許多醫生仍然對他的學說滿腹疑慮。反對者認為，這些膿細胞常見於傷口和術後病人，它們是播撒感染種子的危險叛徒，而不是為機體抵禦外敵的英勇戰士，
聯想到血清治療學說帶來的樂觀前景，梅契尼可夫具有創新意義的細胞免疫學說完全被貝林的體液免疫學說擊敗也就不足為奇了。梅契尼可夫長期患病並患有抑鬱，卻仍然堅信科學最終會使人類更健康，可以使年輕人免受傳染性疾病的侵襲，也可以使中老年人免受退行性疾病的困擾。梅契尼可夫在他的著作和演講中闡明瞭一種有利於健康和長壽的方法，他稱之為“ orthobiosis”(正常生活)。他還提出了一個名詞——“ gerontology”(老年醫學)，用來指代一個研究和控制衰老的新學科。在比較了不同動物的壽命之後，他得出結論說長壽是由消化器官決定的，尤其是大腸中的微生物能產生有害的發酵和腐敗。梅契尼可夫認為衰老的每個徵象，從白髮到皺紋到肌力和記憶力的減退，都是由於友善的吞噬細胞轉變成了慢性退行性物質。寄居在大腸內的產毒細菌破壞巨噬細胞後，這些細胞就變成衰老物質。梅契尼可夫受到衰老過程可能被逆轉這一說法的觸動提議用衛生的飲食對這一“無用的器官”進行消毒，以壓制這個背叛了的並且無用的器官中細菌群所造成的毒性效應。不幸的是，已有證據表明洗腸和灌腸比產毒腸道微生物群對腸道的危害更大。梅契尼可夫推薦飲用大量的新鮮酸奶以使其在消化系統中產生有益的發酵作用。另外還有證據印證了梅契尼可夫的觀點，即
免疫系統可能不是有百利而無一害的。除了不能保護機體抵禦某些病原菌外，免疫系統還可能對某些抗原產生危及生命的超敏反應。過敏反應(非保護反應)的現象是在1902年由裡歇和珀特發現的。裡歇於1913年榮獲諾貝爾獎，他證明了過敏反應最嚴重的形式過敏性休克可以使機體在暴露於抗原的數分鐘內死亡。
夏爾·羅貝爾·裡歇，父為著名外科醫師，巴黎大學外科學教授。1876年畢業於巴黎大學醫學系，1877年獲醫學博士學位，1878年獲理學博士學位。畢業後在巴黎大學醫學院任教，1887年任巴黎大學生理學教授。他一生在該系的生理實驗室工作，研究領域涉及生理學、生理化學、細菌學、實驗病理學、醫學統計學、心理學。又是詩人、小說家和戲劇家。
1908年，梅契尼可夫和艾爾利希由於他們在免疫學上的傑出工作而獲得了諾貝爾生理學醫學獎。這個榮譽是免疫學史上的一個里程碑，但是這兩個獲獎者對機體免疫防禦特性及科學家如何提高機體免疫力持有截然不同的看法。梅契尼可夫反對免疫既包括體液因素又包括巨噬細胞的觀點，但是他並沒有探索另一種可能性。即他們的研究成果可能代表了一種新的完整的免疫學理論互補的方面。
艾爾利希在他的諾貝爾演講中認同細胞理論對19世紀生物學發展起了關鍵作用，認為要在治療學和生命科學領域取得更大進步則需要把注意力放在細胞生命過程的化學本質上。艾爾利希在他的博士論文《對組織學染色理論和實踐的貢獻》中涉及了艾爾利希細菌指導原則，即某些特定的化學物質能和特定的組織細胞、亞細胞成分或微生物發生相互作用。艾爾利希早在學生時代就對苯胺染料進行了系統的研究，這些研究使他發現了不同種類的白細胞。他還按照主要的細胞類型對白血病進行了分類。
保羅·埃爾利希是一位德國科學家，曾經獲得1908年的諾貝爾生理學或醫學獎。較為著名的研究包括血液學、免疫學與化學治療。保羅·埃爾利希預測了自體免疫的存在，並稱之為“恐怖的自體毒性”。
同巴斯德一樣，艾爾利希在免疫學、毒理學、藥理學及治療學研究中遇到實際困難時並沒有失去對理論研究的興趣。實際上，艾爾利希認為化學工業的發展和組織學的進步有直接的聯繫。在此基礎上就能夠深入理解機體的天然免疫防禦，開發出增強免疫力的方法，建立實驗性藥理學，用來設計“神奇的子彈”，也就是能與病原體相互作用而不會傷害正常細胞的化合物。
除了研製出治療梅毒的藥物灑爾弗散，即“606”，艾爾利希的成就還包括：闡明瞭主動免疫和被動免疫之間的差異，識別了主動免疫的潛伏期，以及形成了對抗體產生的抗原抗體識別的獨創性理論模型。正是由於他的的巨大貢獻，貝林發明的白喉和破傷風血清療法才得到理想地生產和應用，因此他被任命為血清學和血清試驗研究所(後來的實驗治療皇家學院)所長和喬治斯派爾化療研究所所長。艾爾利希僅有一個很小的實驗室和一筆十分微薄的預算款項，但是他和他的同事卻完成了數量驚人的工作。他常說哪怕給他一個倉庫，只要有一個水龍頭、一盞燈、一些吸水紙，他也能堅持工作。其實還應該把雪茄和礦泉水加到所需品的清單上，因為他非常依賴這兩樣東西。他的思維過程總是依賴於吸菸，因而他都隨身多帶一包雪茄煙。他每天給他實驗室的工作人員一系列“苦差事”，他在各種顏色的索引卡片上寫下一整天實驗的指示。如果哪一位助手敢忽視卡片上的指示，他就會大發雷霆。
為了解釋抗體的生成和特異性，艾爾利希提出了著名的“側鏈”免疫理論，人們普遍認為這是第一個關於抗體形成的理論，它從化學的角度解釋了抗原抗體反應的特異性。該理論認為，生成抗體的細胞嵌有側鏈，也就是能結合抗原的分子基團，比如白喉或破傷風毒素。當特異的抗原進入機體後，它就會同特異的側鏈發生反應。在反應中，抗體生成細胞則會盡最大可能生成合適的側鏈。多餘的側鏈從細胞表面釋放到體液中，與抗原結合並中和抗原。抗原和抗體之間的特異關係就如同一把鑰匙配一把鎖，是隨機配對的結果，而並非是刻意設計的。艾爾利希證明了人體對入侵的毒物如蓖麻毒素病原體和細菌毒素等會產生抗體。他預言有機體必然有某些方法可以免於免疫反應對自身組織的攻擊。
1906年，當人們還熱衷於血清療法的時候，艾爾利希就創造了免疫療法這個新術語。但是隨著這種方法的侷限性越來越明顯，他又將注意力轉移到了化療上。然而免疫療法取決於抗體，抗體是天然產生的“神奇的子彈”；而化療則是一種人工的嘗試，模仿自然界那些“神奇的子彈”製造出一些藥物。如果機體不能對每一種病原體都產生有效的抗體，那麼
生物醫學的研究目標就必定是設計併合成化療製劑來補充和維持天然防禦機制。對化療製劑的研究始於對氨基苯胂酸鈉這種藥物的研究。這是一種能殺死錐蟲和螺旋體的砷化合物。錐蟲可以導致非洲昏睡病、岡比亞熱、非洲錐蟲病；而螺旋體能導致雞螺旋體病、迴歸熱和梅毒。遺憾的是，這種藥物雖然在實驗中證明有效，患者使用後卻會導致神經損傷和失明等不良後果。在合成並測試了數百種對氨基苯胂酸鈉的衍生物後，艾爾利希和羽田佐八城發明了治療梅毒的藥物“灑爾弗散”，即“606”。儘管這種藥本身具有劇毒，但是在二戰後青黴素得到應用之前，“灑爾弗散”和汞、鉍合用仍然是治療梅毒唯一有效的方法。創造“神奇的子彈”的嘗試大多沒有成功，直到20世紀30年代，多馬克發現了一種稱為百浪多息的含硫紅色染料，它能防止小白鼠受鏈球菌的感染。這些努力最終合成出一系列相關藥物磺胺類藥物。多馬克是德國化學公司法賓實驗病理學和細菌學研究部的部長，直到1935年，他才發表了他的研究結果。巴斯德研究所的研究人員不久後也在紅色染料的磺胺部分發現了抗菌活性，最終用磺胺合成了大量的磺胺衍生物，即磺胺藥物。由於沒有足夠的證據證明病人服用磺胺藥物是否安全有效，因此化學家們試圖找到新的“神奇的子彈”，他們認為成功的可能性就如同購買彩票中獎一般。雖然某些磺胺藥物可以有效地治療肺炎、猩紅熱、淋球菌感染，但是耐藥菌株的出現幾乎與新藥一樣快。這些“神奇的藥物”在二戰結束時就基本上不再應用了。多馬克在1947年諾貝爾頒獎典禮上發言時提出，他認為耐藥菌株的迅速出現可能是戰爭的壓力和動亂引起的；如果繼續濫用青黴素也會帶來同樣令人痛惜的後果。多馬克於1939年獲得了諾貝爾獎，但是當時的納粹政府不允許他參加斯德哥爾摩的頒獎典禮。
多馬克，德國生物化學家。於1921年獲得醫學學位。1939年，多馬克獲獲諾貝爾醫學和生物學獎。希特勒不允許德國人接受諾貝爾獎。在可能被蓋世太保逮捕的威脅之下（多馬克確實被監禁過一星期），多馬克在11月份被迫拒絕接受。諾貝爾獎金的金錢部分只可為得獎人保留一年，一年後將充入諾貝爾基金；不過諾貝爾獎金中的獎章和對獲獎者表示敬意的儀式則可為得獎人長期保留。1947年，隨著希特勒的滅亡和納粹主義被粉碎，多馬克訪問了斯德哥爾摩並接受了諾貝爾獎。第二次世界大戰後他從事結核病和癌症的化學療法的研究。
在發現“灑爾弗散”和磺胺藥物之前，科學家們一直在研究抗生現象，就是在不同微生物之間謀求共存的一種現象。對這種現象的深入研究始於1928年，當時弗萊明發現了特異青黴菌能抑制某些細菌的生長。儘管弗萊明製備出了青黴素的粗提物，但是他不能將其純化來進行臨床試驗。因此，直到弗洛裡和錢恩分離出青黴素，並證明它確實是一種具有前所未有的抗菌活性的化學治療藥物時，青黴素才得以成為臨床上的重要藥物。但是將這種神奇的藥物從實驗室應用到臨床之路充滿荊棘和險阻，不只是科學技術上的障礙，更主要是因為大規模生產青黴素與二戰中盟軍的戰果緊密相連。弗萊明、弗洛裡和錢恩獲得了1945年諾貝爾生理學醫學獎，以表彰他們發現了青黴素及其在治療各種感染性疾病中的巨大作用。
弗萊明、弗洛裡、錢恩（從左至右）
受青黴素成功應用的啟發，研究人員在全世界各個角落裡尋找新的“神奇的菌落”。瓦克斯曼發現了鏈黴素、新黴素和其他幾種抗菌效果太差或者毒性太大而不能應用於臨床的抗生素。他用抗生素這個新術語來指由微生物產生的能抑制其他微生物生長的化合物。鏈黴素的價值尤其體現在對結核的有效治療上。儘管人們仍樂觀地認為還會繼續出現更有效而且毒性更小的藥物，但是抗生素的黃金時代似乎在20世紀中期就終結了。然而，在20世紀60年代之前，很多內科醫生確信應用抗生素可以治癒細菌性疾病，應用疫苗可以預防病毒性疾病。但是這種樂觀的想法隨著多重耐藥菌和新型疾病如艾滋病的出現受到懷疑。
（本文摘自《生命科學史》，上海人民出版社2018年4月出版，略有編輯，以原文為準，圖片來源於網絡，侵刪）
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