自身免疫性疾病T細胞亞群

Th1細胞

1986年，蒂姆·莫斯曼和羅伯特·考夫曼發表了一篇開創性論文（參考文獻1），描述了效應細胞CD41T細胞的異質性，他們將其分為兩個不同的亞群，即Th1和Th2細胞。

Th1細胞在誘導細胞外致病菌（如結核分支桿菌）或細胞內致病菌（如單核細胞增生李斯特菌）的保護性免疫反應方面起著關鍵作用。

針對某些微生物刺激，樹突狀細胞和巨噬細胞產生細胞因子，包括IL-12、IL-18和IFNs，通過誘導Th1細胞關鍵轉錄調節因子T-bet的表達來促進Th1的發育。多種細胞因子對Th1的分化很重要，但IL-12尤其重要，當與其受體結合時，IL-12通過激活STAT4促進Th1譜系的發育，然後增強Th1細胞標誌性細胞因子IFN-γ的產生。IFN-γ以自分泌形式，通過激活STAT1增強T-BET表達，從而進一步促進Th1極化。IFN-γ也可以抑制初始T細胞向Th2和Th17分化。

最近也發現，在天然免疫中有重要作用的信號通路在Th1分化中也有重要作用。如炎症組分NLRP3和補體蛋白C5協同作用，以穩定Th1細胞分化和防止替代命運，補體還可以通過調整營養物質的進入，調節Th1的代謝。

多種分子和代謝途徑負責促進Th1細胞的單向發育，既支持向Th1細胞分化，又抑制交替分化。

Th1細胞與自身免疫性疾病

Th1細胞已被證明在許多器官特異性自身免疫性疾病中起重要作用，包括胰島素依賴型1型糖尿病（IDDM）、多發性硬化（MS）、炎症性腸病（IBD）和類風溼關節炎（RA） 。

在發現Th17細胞之前，Th1/Th2亞群之間的失衡被認為是自身免疫的關鍵驅動因素，向Th2表型是保護性的，而Th1是致病性的。

IFN-γ、IL-18等Th1分泌的細胞因子都有致病作用。比如在MS實驗性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）的動物模型中，Th1細胞已被證明能誘發疾病，並在傳播表位擴散中發揮重要作用，從而使中樞神經系統中的Th1細胞浸潤，導致炎症和脫髓鞘，導致新的、先前隔離的抗原釋放。這些交叉反應的T細胞獲得致病效應表型，流向靶器官，並誘導炎症和組織破壞，從而導致中樞神經系統自身免疫 。IFN-γ已被證明能增強清除劑APC的效應功能，從而促進自身反應性T細胞的分子模擬和表位擴散，並增強自身免疫病理。但IFN-γ不是關鍵的致病細胞因子。

Th17細胞

雖然Th1細胞被認為是器官特異性自身免疫的主要驅動因素，但缺乏Th1標誌細胞因子IFN-γ或其他參與Th1分化途徑的分子（IFN-γR和STAT1）的動物，實際上易感多種自身免疫性疾病，包括實驗性自身免疫性葡萄膜炎和膠原性關節炎（CIA）。缺乏IL-12鏈p35的小鼠也更容易受到EAE的影響，而失去另一條IL-12鏈p40則對EAE具有抵抗力。當發現p40不僅與p35成對形成IL-12，而且還可以與另一個細胞因子鏈p19成對形成新的細胞因子IL-23時，這個難題就迎刃而解了 ，而且證實IL-23在實驗性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）起主要作用。IL-23參與了Th17細胞亞群的分化。

2005年，分泌IL-17的Th17被命名。Th17細胞的產生最初被認為是由IL-23驅動的，但初始T細胞不表達IL-23受體（IL-23R）；相反，Th17的分化需要細胞因子TGF-β和IL-6的存在。但是單獨暴露在TGF-β，初始T細胞轉錄因子FoxP3上調，細胞向調節性T細胞分化，在同時存在IL-6時激活STAT3，則TGF-β誘導轉錄因子RORγt，初始T細胞則向Th17分化。

包括IL-2、IL-21、維甲酸和芳基烴受體（AHR）配體在內的許多因素已被證明對Tregs和Th17細胞具有相反的作用，並通過改變Tregs和Th17細胞之間的平衡來調節免疫反應。缺氧的代謝傳感器HIF1α在轉錄水平上增強了Th17的分化，同時通過靶向Foxp3促進蛋白酶體降解來抑制Treg的發育。

在沒有IL-6的情況下，TGF-β還可以與IL-21合作誘導Th17分化，而且由於Th17細胞也產生IL-21，它促進了Th17細胞在前饋迴路中的自我擴增。

IL-1β也可與IL-6協同，通過mTOR來刺激Th17的分化。

病理變化

一些研究已經證明IL23R與人類自身免疫性疾病的易感性有遺傳聯繫，包括銀屑病、強直性脊柱炎和克羅恩病，提示IL-23可能是人類產生自身免疫性T細胞反應的關鍵。

最近的數據表明，典型的Notch信號通路通過RBPJ驅動Th17細胞上的IL-23R表達，從而控制Th17的致病性。IL-23誘導p-stat3，從而增強Th17轉錄產生IL-22（促進上皮生長，誘導急性期反應物和β-防禦素的表達，從而促進屏障功能 )。IL-23還驅動Th17表達IL-7Rα，從而使Th17細胞對IL-7反應，致病性Th17細胞最終分化，存活，擴增。部分模型研究顯示，如果IL-23缺失，即使出現Th17表型，也是不致病的，稱為非致病性Th17。而出現TGF-β1/IL-6/IL-23 或者 IL-1β/IL-6/IL-23都會引起自身免疫性疾病。IL-1β通過MyD88-mTOR促進Th17 IL-23R表達，而IL-1β本身是Th17 ASC-NLRP3炎性小體的產物。

IL-23和IL-1β可以驅動Th17產生GM-CSF，GM-CSF促使APCs產生包括IL-6和IL-23在內的促炎細胞因子，從而放大Th17的反應，它還吸引包括巨噬細胞等，從而進一步傳播組織炎症。

調節性T細胞通過分泌IL-10抑制Th17的炎症及增殖。Th17影響Th1的轉錄因子T-bet，產生IFN-γ，也是其病理作用的一部分。

非致病性Th17細胞是組織穩態的關鍵調節因子，致病性Th17細胞是自身免疫性炎症的驅動因素。因此，下一代治療或許宜包括針對致病性Th17細胞的藥物，同時保持非致病性Th17細胞完整。

Th22細胞

IL-22除了以IL-23依賴Th17細胞產生外，在人類細胞IL-6和TNF-α驅動產生分泌IL-22的Th22，在小鼠則由IL-21通過STAT3產生，AHR是此過程中的關鍵轉錄因子。

AHR不是一個經典的譜系定義轉錄因子，因為它也表達在其他亞群，特別是在Th17細胞，並不抑制其他譜系的分化。此外，儘管在體外分離的Th22細胞或克隆體中，RORγt和其他譜系轉錄因子的表達較低或缺失，但體外實驗表明，RORγt仍能促進Th22細胞的初始分化。

Th22細胞不是一個獨立的譜系，而是一個特殊的亞型，主要來源於Th17譜系，但在不同的環境線索和細胞因子的影響下，關閉了許多Th17特定的模塊。因此，命運圖譜研究顯示Th22細胞在細胞因子和轉錄因子表達方面的異質性和可塑性 。

Th22參與了銀屑病、強直性脊柱炎、橋本甲狀腺炎和多發性硬化症等多種疾病。

在銀屑病中，表達皮膚均勻性受體CCR4和CCR10的Th22細胞在其表面明顯致病，並通過過度產生直接作用於角質形成細胞的IL-22而導致棘皮病和角化過度。

Th22細胞在MS患者的腦脊液中增加，提示它們可能參與早期致病過程。值得注意的是，腦脊液中的Th22細胞表達趨化因子受體CCR6，而不是CCR4和CCR10，表明Th22細胞中趨化因子受體的表達依賴於疾病類型。

Th22細胞在IBD中起保護作用，其中IL-22促進屏障功能和幹細胞介導的上皮再生 。

調節性CD4+ T細胞

CD4+CD25+Foxp3+調節性T細胞是機體主要維持自身耐受，平衡免疫穩態的抑制性免疫細胞。

調節性T細胞抑制功能的機制：通過分泌抑制性細胞因子（IL-10，TGF-β），或者通過改變APC功能，間接抑制效應T細胞增殖，或通過抑制APC成熟（例如通過LAG-3/MHCII相互作用或通過CD39釋放組織損傷的分解ATP），或通過降低B7-1或B7-2的表達（B7-1和B7-2的下調依賴於Treg CTLA-4表達，CTLAB7-1和B7-2結合，並通過轉內吞從APC中物理去除）。

1類調節性細胞（Tr1）

Tr1是沒有FoxP3轉錄因子的抑制性Th細胞亞群，主要通過IL-10發揮作用，其分化依賴於IL-27激活STAT1和STAT3，並被TGF-β增強。

外源性IL-27還能促進c-Maf，IL-21和誘導共刺激因子（ICOS）的轉錄，隨後，IL-21作為自分泌生長因子。表明IL-27和IL-21協同產生Tr1細胞。

與Tr1細胞分化有關的其他轉錄因子包括AHR、HIF1α、IRF1和BATF，但尚未決定單個譜系的轉錄因子 。LAG-3和CD49b的共表達是現在鑑別這類細胞的標誌物。

模仿MS的EAE模型使用IL-27治療，可以增加產生IL-10的調節性T細胞，改善症狀。在MS患者中有IL-10下降的報道，誘導產生IL-27的IFN-β被用作臨床評價。

濾泡T輔助細胞 （Tfh）

T細胞依賴性抗體反應發生在淋巴濾泡的生髮中心（GCs），需要抗原特異性B和Th細胞之間的相互作用，這群細胞稱之為濾泡T輔助細胞。

這群T輔助細胞在淋巴組織的T細胞區被抗原激活，然後遷移到B細胞卵泡的外緣，在這裡遇到抗原特異性B細胞。

將Tfh細胞歸巢到GC依賴於兩步趨化過程，這一過程始於CCR7的下調，CCR7是趨化因子CCL19和CCL21的受體，產生於淋巴組織的T細胞區，然後誘導CXCR5，使TFH細胞沿著CXCL13梯度遷移到GCs中。

下調CCR7和上調CXCR5是由B細胞淋巴瘤6蛋白（Bcl6）驅動的，Bcl6是調節Tfh細胞分化的主要轉錄因子。bcl6是一種轉錄抑制因子，雖然它的主要功能是抑制其他細胞的命運，但它通過調節多種轉錄途徑來促進Tfh的分化。

最近，第二個轉錄因子Ascl2被發現，它獨立於Bcl6控制CXCR5的上調，並且可能在誘導Tfh細胞命運和遷移到GCs的早期起作用，Bcl6的穩定誘導也嚴重依賴於T細胞和B細胞的物理相互作用。

除CXCR5外，Tfh細胞還表達共刺激分子ICOS，ICOS與其配體在B細胞上的相互作用促進T細胞向Tfh細胞的分化。

Tfh細胞的發育還需要信號分子SAP和SLAM表達，SLAM是一種適配器蛋白，因為它們對Bcl6的誘導至關重要。

Tfh細胞的分化是由IL-21和IL-6介導的，而Tfh細胞需要STAT3和C-MAF才能產生。隨著Bcl6的激活，Tfh細胞開始分泌其標誌性的細胞因子IL-21（Tfh是最主要的IL-21分泌細胞），這已被證明是B細胞存活和促進GC反應所必需的。IL-4和CD40L是Tfh細胞為B細胞的發育提供幫助的其他關鍵信號。

Tfh細胞可以產生大量的多巴胺，這對於正確的GC反應很重要。

IL-2，Blimp-1和STAT5對於Tfh具有抑制作用。

其他表面分子，如PD-1和SLAMF6，參與調節Tfh細胞對B細胞的輔助程度。這種微調是通過限制Tfh細胞在GC中的增殖來實現的。現在人們認識到，Tfh失控會導致異常反應和影響疾病。

除了Tfh細胞外，B細胞卵泡中還有Foxp3+CD4T細胞，這些細胞被稱為T濾泡調節（Tfr）細胞，Tfr分化需要CD28和ICOS表達，而PD-1和CTLA-4的表達似乎抑制Tfr分化，儘管CTLA-4的表達也是Tfr細胞抑制B細胞反應的重要途徑。Tfr能夠間接地抑制B細胞的反應，例如通過調節Tfh細胞的功能，以及直接地通過調節B細胞的代謝，而Tfr介導的抑制可以通過IL-21來克服。

重要的是，Tfh細胞的TCR庫在免疫後變成寡克隆，而Tfr的TCR庫與Treg庫更相似，表明Tfr功能要麼獨立於激發抗原，要麼這些細胞可能優先抑制自身反應性B細胞反應。

這與最近的觀察一致，即Tfr的消融不會影響流感感染的抗體反應，但在感染後產生抗核抗體。因此，TFRS是一種調節Tfh和B細胞功能的特殊Tregs群體，在抑制自身反應性抗體反應方面可能起著特別重要的作用。

許多自身免疫性疾病的特點是存在自反應自身抗體，有人認為GCS可能驅動自身抗體的致病產生。例如，在系統性紅斑狼瘡動物模型中，自發生成的GCS與血清自身抗體濃度的增加有關。來自TFH細胞的同源協助已被證明能促進自反應B細胞的存活、擴張和分化，最終導致自身抗體的產生並促進組織損傷。

此外，在系統性紅斑狼瘡和類風溼關節炎的動物模型中，已證實Tfh細胞功能異常可以促進疾病的發展，其特徵是GC擴張，增加IL-21和Tfh細胞在囊外部位的擴張。

在人類自身免疫性疾病中，已觀察到青少年皮肌炎、類風溼關節炎、系統性紅斑狼瘡和Sjoügren綜合徵患者循環Tfh細胞的擴張與漿母細胞和血清抗dsDNA和抗核抗體濃度的增加密切相關。

Th2細胞

1986年開始報道這群細胞獨特的細胞因子譜以及IgE類別轉換中的意義。後來，發現其在放大和維持以嗜酸性粒細胞招募和肥大細胞激活為標誌的炎症至關重要。

在宿主防禦蠕蟲和其他細胞外寄生蟲的情況下，Th2反應是保護性的。Th2也可能是有害的，並導致哮喘和環境過敏的發展。

誘導Th2分化的是IL-4，當與IL-4α和γc鏈組成的異二聚體受體結合時，導致STAT6的磷酸化和激活，進而誘導GATA-3的表達。然後GATA-3轉錄激活許多Th2特異性細胞因子，最顯著的是IL-4、IL-5和IL-13，所有這些細胞因子都有一個共同的遺傳位點。

促進Th2分化的相同分子途徑同時反調節其他效應Th亞群的發育，特別是Th1細胞。例如，GATA-3可以下調STAT4和IL-12Rβ2等促Th1基因的表達。

Th2細胞在自身免疫性疾病中的作用是複雜的。它們與促進系統性紅斑狼瘡中的同型轉換有關。高水平的IL-4和IL-13常見於系統性硬化症患者。

其他一些自身免疫性疾病則對Th1和Th17反應的明顯偏向，比如先前感染Th2偏斜的病原體可以改善小鼠的EAE。

此外，在寄生蟲感染較為常見的地區，許多炎症性自身免疫性疾病的發病率較低。對無症狀腸道寄生蟲病患者的縱向研究表明，這些患者的疾病比未感染的對照者要輕，這些觀察已擴展到臨床試驗。

Th9細胞

Th9細胞是最近發現的在TGF-β細胞和IL-4存在下通過激活幼稚T細胞而產生的一群細胞，同時產生IL-9和IL-10。與Th2細胞相似，Th9細胞也需要轉錄因子IRF4和STAT6；然而，IL-9的產生獨特地依賴於TGF-β誘導的轉錄因子PU.1。

Th9細胞高表達Foxo1轉錄因子，促進多個Th細胞亞群，表達IL-9。Th9細胞參與多種免疫反應，包括抗蠕蟲反應、過敏性肺炎。在EAE和腸炎模型中，也發現了Th9細胞的作用。

Th9細胞具有可塑性，可以由其他CD4 Th細胞轉化而來，現在尚不清楚Th9是一個終末分化的Th細胞亞群還是一個分化的中間態細胞，有待繼續研究。

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