3 月 6 日的《热心肠日报》，我们解读了 9 篇文献，分别关注：心血管，菌群代谢物，NAD，工程益生菌，甜味剂，牛奶，VB12，乳糜泻，肠道类器官，肥胖。
Cell：Hazen团队再发现促心血管疾病的肠道菌群代谢物
Cell——[36.216]
① 在两个队列中（共5000多人）鉴定出血浆代谢物苯乙酰谷氨酰胺（PAGln），与心血管疾病及其死亡风险上升相关；② 肠道菌群的porA和fldH基因分别介导将膳食苯丙氨酸转化为苯乙酸和苯丙酸，其中苯乙酸可被宿主合成为PAGln和苯乙酰甘氨酸，可增强血小板活化和血栓形成潜力；③ PAGln作用于G蛋白偶联受体，包括α2A、α2B和β2-肾上腺素能受体（ADR），来引起下游细胞反应，用抑制ADR的β受体阻断药，能减少PAGln诱导的高血栓形成风险。
【主编评语】
美国克利夫兰医学中心的Stanley Hazen团队又发Cell了。这项新研究通过人体代谢组分析以及小鼠和体外实验，发现了一种新的心血管疾病相关的肠道菌群代谢衍生物——苯乙酰谷氨酰胺（PAGln），并揭示了该物质的菌群和宿主代谢途径，以及促进血栓形成的分子机制。（@mildbreeze）
【原文信息】
A Cardiovascular Disease-Linked Gut Microbial Metabolite Acts via Adrenergic Receptors
2020-03-05, doi: 10.1016/j.cell.2020.02.016
Cell子刊：肠道菌群怎样促进宿主NAD合成
Cell Metabolism——[22.415]
① 细胞能通过酰胺途径，经限速酶NAMPT，合成烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）；② NAMPT抑制剂能诱导癌细胞死亡，但细菌的存在能帮细胞抵抗这种作用；③ 细菌烟酰胺酶PncA能将烟酰胺（NAM）转化为烟酸，细胞能使用烟酸作为起始底物，经另一条脱酰胺途径合成NAD，从而免于NAMPT抑制剂的伤害；④ 用稳定同位素追踪追踪和缺乏菌群的小鼠模型发现，口服NAD前体补剂NAM和NR（烟酰胺核糖），经依赖于肠道菌群的脱酰胺途径，提高多组织器官的NAD水平。
【主编评语】
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）参与细胞的上百种代谢反应，在生物体的代谢、DNA修复和衰老等生理过程中有重要作用。此前研究认为，酰胺途径是细胞合成NAD的主要途径，即烟酰胺（NAM，NAD的一种前体物质）经两步反应转化为NAD，其中NAMPT为限速酶。Cell Metabolism最新发表了来自美国国家环境健康科学研究所Xiaoling Li团队参与主导的研究，发现共生细菌能用自身的烟酰胺酶PncA，将NAM转化为烟酸，从而促进宿主通过另一种NAD合成途径——脱酰胺途径，来合成NAD。这些发现揭示出肠道菌群在宿主NAD合成中的重要作用，提示菌群能够增强用NAD前体膳食补剂提升体内NAD水平的效果；而另一方面，靶向酰胺途径的抗肿瘤药物的疗效，很可能因肿瘤内细菌对宿主NAD代谢的影响，而大打折扣。靶向菌群来调节NAD代谢或是治疗相关疾病的新思路。（@mildbreeze）
【原文信息】
Bacteria Boost Mammalian Host NAD Metabolism by Engaging the Deamidated Biosynthesis Pathway
2020-03-03, doi: 10.1016/j.cmet.2020.02.001
Science子刊：改造细菌，强化肿瘤免疫治疗！
Science Translational Medicine——[17.161]
① 结合使用计算机模拟和实验验证方法，构建基于群体感应调控的工程益生菌系统，能在肿瘤处定植和富集，生长至一定密度后自发裂解，释放出阻断免疫检查点PD-L1和CTLA-4的纳米抗体；② 给小鼠单次注射这些工程菌，可促进T细胞活化、增加记忆T细胞，增强抗肿瘤免疫应答，从而有效抑制肿瘤生长，引起肿瘤消退，并抑制肿瘤转移；③ 与产生GM-CSF（有免疫刺激作用的细胞因子）的同类型工程菌联用，可明显增强对“冷”肿瘤的免疫治疗效果。
【主编评语】
免疫检查点抑制剂能有效治疗一些癌症，但同时也可能引起免疫相关的严重副作用。局部药物递送是降低这种副作用风险的一个主要策略，一些微生物倾向于在肿瘤中定植，是肿瘤局部药物递送的优良载体。Science Translational Medicine近期发表的一项研究，构建了一种工程益生菌系统，当注射到肿瘤中，这些细菌能释放靶向免疫检查点的纳米抗体，从而激发小鼠的抗肿瘤免疫应答，不仅能有效减少局部肿瘤，还能抑制癌症转移。此外，这些菌还可与表达具有免疫刺激作用的细胞因子的同类型工程菌联用，进一步增强抗肿瘤反应，是效治疗对免疫疗法不敏感的“冷”肿瘤的新策略。（@mildbreeze）
【原文信息】
Engineered probiotics for local tumor delivery of checkpoint blockade nanobodies
2020-02-12, doi: 10.1126/scitranslmed.aax0876
Cell子刊：甜味剂+碳水化合物，可能影响糖代谢
Cell Metabolism——[22.415]
① 45名20-45岁的健康成年人随机分为3组，在2周时间内摄入7份355mL饮料，饮料中分别含有：三氯蔗糖、三氯蔗糖+麦芽糖糊精、相同甜度的蔗糖；② 摄入三氯蔗糖+麦芽糖糊精可显著降低受试者的胰岛素敏感性，且与脑部各区域（中脑、岛叶及扣带回等）对甜味（而非其它味道）的应答降低相关；③ 摄入三氯蔗糖+麦芽糖糊精并未影响受试者对甜味的感知；④ 单独摄入三氯蔗糖、麦芽糖糊精或蔗糖，均未改变受试者的胰岛素敏感性。
【主编评语】
三氯蔗糖等低热量甜味剂被添加于多种食品中，可在提供甜味的同时降低热量摄入。Cell Metabolism上发表的一项最新研究，发现在同时摄入低热量甜味剂（三氯蔗糖）及碳水化合物（麦芽糖糊精）的情况下，健康人的胰岛素敏感性降低，且大脑对于甜味的应答也降低，而单独摄入低热量甜味剂或碳水化合物无此影响。（@szx）
【原文信息】
Short-Term Consumption of Sucralose with, but Not without, Carbohydrate Impairs Neural and Metabolic Sensitivity to Sugar in Humans
2020-03-03, doi: 10.1016/j.cmet.2020.01.014
Cell子刊：预防食源性肥胖，中央生物钟的多巴胺信号或是关键
Current Biology——[9.193]
① 高脂饮食（HFD）会引起小鼠在休息期发生享乐性过度进食，导致食源性肥胖，该作用需要多巴胺-D1多巴胺受体（DA-Drd1）信号参与；② 中央生物钟视交叉上核（SCN）（而非大脑奖赏系统的伏隔核）中的DA-Drd1信号，是HFD引发进食紊乱和过度进食的重要因素；③ HFD可增加小鼠SCN的多巴胺周转，升高的Drd-1信号导致SCN神经兴奋性降低，可能削弱对食欲的抑制作用，从而导致过度进食和肥胖；④ HFD驱动的肠道菌群失调和外周节律紊乱不依赖于Drd1。
【主编评语】
富含脂肪和糖的高热量美味食物，会刺激过度进食，从而导致肥胖。Cell Metabolism近期发表的研究显示，大脑视交叉上核的中央生物钟中的多巴胺信号，可促进用餐时间以外的过度进食，是防治食源性肥胖的潜在靶点。（@mildbreeze）
【原文信息】
Dopamine Signaling in the Suprachiasmatic Nucleus Enables Weight Gain Associated with Hedonic Feeding
2020-01-02, doi: 10.1016/j.cub.2019.11.029
牛奶喝太多或增加乳腺癌风险
International Journal of Epidemiology——[7.339]
① 研究纳入52795名初始为非癌症患者的北美妇女，进行为期7.9年的随访实验，采用多变量比例风险回归模型研究乳制品与乳腺癌发生率的关系；② 共发现1057例新发乳腺癌病例，豆制品与乳腺癌之间无明确关系，而用豆奶代替等量(中位数)的牛奶时，患病风险明显降低；③ 高摄入奶制品，乳腺癌风险增加；全脂和脱脂牛奶并不影响研究结果，但是芝士和酸奶不具有这种相关性；④ 女性绝经与否也不影响研究结果；⑤ 高摄入奶制品可增加乳腺癌风险。
【主编评语】
研究对5万余名北美女性进行追踪发现，与豆乳相比，牛奶制品的摄入或增加乳腺癌风险。且牛奶脱脂与否，女性绝经与否并不影响研究结果。牛奶与乳腺癌的这种相关性可能来自牛奶中含有的性激素。（@兵兵）
【原文信息】
Dairy, soy, and risk of breast cancer: those confounded milks
2020-02-24, doi: 10.1093/ije/dyaa007
JAMA子刊：过高血浆维生素B12，或可增加死亡风险
JAMA Network Open——[N/A]
① 纳入5571名队列参与者（平均年龄53.5，男女各半），随访时间中位数为8.2年，共记录226例死亡事件；② 根据血浆维生素B12浓度划分的四等分组中，最低浓度组的死亡率为33.8例每10000人年，最高浓度组为65.7例每10000人年；③ 校正多个临床和实验室指标后，Cox回归显示血浆维生素B12浓度与全因死亡率呈正相关；④ 血浆维生素B12浓度每增加一个标准差单位，与全因死亡风险增加25%相关。
【主编评语】
近期JAMA Network Open发表了一项来自荷兰的前瞻性队列研究，该研究平均跟踪随访5571名队列参与者8.2年，探究基线血浆维生素B12浓度与随访期间死亡率的关系。研究发现，较高血浆维生素B12浓度组的死亡率高于较低浓度组；回归分析显示，每高一个标准差单位的血浆维生素B12，与死亡风险增加25%相关。该相关性背后的机制尚不清楚，有待研究。（@flying dutchman）
【原文信息】
Association of Plasma Concentration of Vitamin B12 With All-Cause Mortality in the General Population in the Netherlands
2020-01-15, doi: 10.1001/jamanetworkopen.2019.19274
乳糜泻患者的认知障碍和脑白质变化
Gastroenterology——[19.233]
① 纳入104名乳糜泻患者和198名健康者进行研究，乳糜泻患者的其它方面均健康；② 通过5项认知测试及6个精神健康相关问题，评估受试者的认知功能及精神健康状态；③ 相比于健康者，乳糜泻患者有显著的反应时间障碍，具有焦虑、抑郁、自残想法及健康相关的不快乐迹象的比例更高；④ 另外，脑部MRI图像分析显示轴向扩散系数显著增加，揭示乳糜泻患者大脑白质病变分布广泛。
【主编评语】
来自Gastroenterology上发表的一项最新研究，对比了乳糜泻患者与健康人的认知功能及精神健康状态，发现乳糜泻患者的认知功能显著降低，且具有焦虑、抑郁等精神健康问题的比例更高，通过脑部MRI成像分析进一步发现，乳糜泻患者存在广泛的脑白质变化。（@szx）
【原文信息】
Cognitive Deficit and White Matter Changes in Persons with Celiac Disease: a Population-Based Study
2020-02-20, doi: 10.1053/j.gastro.2020.02.028
Nature子刊：利用iPSC产生肠道类器官
Nature Communications——[11.878]
① 报道了一种利用人诱导多能干细胞（hiPSC）分化产生无间充质的人肠道类器官（HIO）的方法；② 该方法可利用无血清培养条件，产生无需间充质支持的HIO，其中包含多种肠道上皮细胞类型；③ 鉴定出肠道同源框转录因子——CDX2是iPSC衍生的肠道前体出现的特异性标志物；④ 该方法可用于产生患者特异性iPSC来源的类器官，利用囊性纤维化患者的iPSC产生的HIO携带有CFTR突变，可用于预测患者对靶向CFTR药物的应答。
【主编评语】
利用人诱导多能干细胞（hiPSC）产生肠道类器官，有助于在体外模型中研究肠道疾病。Nature Communications上发表的一项最新研究，报道了一种在无血清培养条件下，利用hiPSC产生肠道类器官，以构建体外疾病模型并用于药物筛选的方法。（@szx）
【原文信息】
Generation of mesenchyme free intestinal organoids from human induced pluripotent stem cells
2020-01-10, doi: 10.1038/s41467-019-13916-6
感谢本期日报的创作者：mildbreeze，王文东，orchid，szx，楸楸，FU，flying dutchman，this little piggy
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