3 月 6 日的《熱心腸日報》，我們解讀了 9 篇文獻，分別關注：心血管，菌群代謝物，NAD，工程益生菌，甜味劑，牛奶，VB12，乳糜瀉，腸道類器官，肥胖。
Cell：Hazen團隊再發現促心血管疾病的腸道菌群代謝物
Cell——[36.216]
① 在兩個隊列中（共5000多人）鑑定出血漿代謝物苯乙酰谷氨醯胺（PAGln），與心血管疾病及其死亡風險上升相關；② 腸道菌群的porA和fldH基因分別介導將膳食苯丙氨酸轉化為苯乙酸和苯丙酸，其中苯乙酸可被宿主合成為PAGln和苯乙酰甘氨酸，可增強血小板活化和血栓形成潛力；③ PAGln作用於G蛋白偶聯受體，包括α2A、α2B和β2-腎上腺素能受體（ADR），來引起下游細胞反應，用抑制ADR的β受體阻斷藥，能減少PAGln誘導的高血栓形成風險。
【主編評語】
美國克利夫蘭醫學中心的Stanley Hazen團隊又發Cell了。這項新研究通過人體代謝組分析以及小鼠和體外實驗，發現了一種新的心血管疾病相關的腸道菌群代謝衍生物——苯乙酰谷氨醯胺（PAGln），並揭示了該物質的菌群和宿主代謝途徑，以及促進血栓形成的分子機制。（@mildbreeze）
【原文信息】
A Cardiovascular Disease-Linked Gut Microbial Metabolite Acts via Adrenergic Receptors
2020-03-05, doi: 10.1016/j.cell.2020.02.016
Cell子刊：腸道菌群怎樣促進宿主NAD合成
Cell Metabolism——[22.415]
① 細胞能通過酰胺途徑，經限速酶NAMPT，合成煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）；② NAMPT抑制劑能誘導癌細胞死亡，但細菌的存在能幫細胞抵抗這種作用；③ 細菌煙酰胺酶PncA能將煙酰胺（NAM）轉化為煙酸，細胞能使用煙酸作為起始底物，經另一條脫酰胺途徑合成NAD，從而免於NAMPT抑制劑的傷害；④ 用穩定同位素追蹤追蹤和缺乏菌群的小鼠模型發現，口服NAD前體補劑NAM和NR（煙酰胺核糖），經依賴於腸道菌群的脫酰胺途徑，提高多組織器官的NAD水平。
【主編評語】
煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）參與細胞的上百種代謝反應，在生物體的代謝、DNA修復和衰老等生理過程中有重要作用。此前研究認為，酰胺途徑是細胞合成NAD的主要途徑，即煙酰胺（NAM，NAD的一種前體物質）經兩步反應轉化為NAD，其中NAMPT為限速酶。Cell Metabolism最新發表了來自美國國家環境健康科學研究所Xiaoling Li團隊參與主導的研究，發現共生細菌能用自身的煙酰胺酶PncA，將NAM轉化為煙酸，從而促進宿主通過另一種NAD合成途徑——脫酰胺途徑，來合成NAD。這些發現揭示出腸道菌群在宿主NAD合成中的重要作用，提示菌群能夠增強用NAD前體膳食補劑提升體內NAD水平的效果；而另一方面，靶向酰胺途徑的抗腫瘤藥物的療效，很可能因腫瘤內細菌對宿主NAD代謝的影響，而大打折扣。靶向菌群來調節NAD代謝或是治療相關疾病的新思路。（@mildbreeze）
【原文信息】
Bacteria Boost Mammalian Host NAD Metabolism by Engaging the Deamidated Biosynthesis Pathway
2020-03-03, doi: 10.1016/j.cmet.2020.02.001
Science子刊：改造細菌，強化腫瘤免疫治療！
Science Translational Medicine——[17.161]
① 結合使用計算機模擬和實驗驗證方法，構建基於群體感應調控的工程益生菌系統，能在腫瘤處定植和富集，生長至一定密度後自發裂解，釋放出阻斷免疫檢查點PD-L1和CTLA-4的納米抗體；② 給小鼠單次注射這些工程菌，可促進T細胞活化、增加記憶T細胞，增強抗腫瘤免疫應答，從而有效抑制腫瘤生長，引起腫瘤消退，並抑制腫瘤轉移；③ 與產生GM-CSF（有免疫刺激作用的細胞因子）的同類型工程菌聯用，可明顯增強對“冷”腫瘤的免疫治療效果。
【主編評語】
免疫檢查點抑制劑能有效治療一些癌症，但同時也可能引起免疫相關的嚴重副作用。局部藥物遞送是降低這種副作用風險的一個主要策略，一些微生物傾向於在腫瘤中定植，是腫瘤局部藥物遞送的優良載體。Science Translational Medicine近期發表的一項研究，構建了一種工程益生菌系統，當注射到腫瘤中，這些細菌能釋放靶向免疫檢查點的納米抗體，從而激發小鼠的抗腫瘤免疫應答，不僅能有效減少局部腫瘤，還能抑制癌症轉移。此外，這些菌還可與表達具有免疫刺激作用的細胞因子的同類型工程菌聯用，進一步增強抗腫瘤反應，是效治療對免疫療法不敏感的“冷”腫瘤的新策略。（@mildbreeze）
【原文信息】
Engineered probiotics for local tumor delivery of checkpoint blockade nanobodies
2020-02-12, doi: 10.1126/scitranslmed.aax0876
Cell子刊：甜味劑+碳水化合物，可能影響糖代謝
Cell Metabolism——[22.415]
① 45名20-45歲的健康成年人隨機分為3組，在2周時間內攝入7份355mL飲料，飲料中分別含有：三氯蔗糖、三氯蔗糖+麥芽糖糊精、相同甜度的蔗糖；② 攝入三氯蔗糖+麥芽糖糊精可顯著降低受試者的胰島素敏感性，且與腦部各區域（中腦、島葉及扣帶回等）對甜味（而非其它味道）的應答降低相關；③ 攝入三氯蔗糖+麥芽糖糊精並未影響受試者對甜味的感知；④ 單獨攝入三氯蔗糖、麥芽糖糊精或蔗糖，均未改變受試者的胰島素敏感性。
【主編評語】
三氯蔗糖等低熱量甜味劑被添加於多種食品中，可在提供甜味的同時降低熱量攝入。Cell Metabolism上發表的一項最新研究，發現在同時攝入低熱量甜味劑（三氯蔗糖）及碳水化合物（麥芽糖糊精）的情況下，健康人的胰島素敏感性降低，且大腦對於甜味的應答也降低，而單獨攝入低熱量甜味劑或碳水化合物無此影響。（@szx）
【原文信息】
Short-Term Consumption of Sucralose with, but Not without, Carbohydrate Impairs Neural and Metabolic Sensitivity to Sugar in Humans
2020-03-03, doi: 10.1016/j.cmet.2020.01.014
Cell子刊：預防食源性肥胖，中央生物鐘的多巴胺信號或是關鍵
Current Biology——[9.193]
① 高脂飲食（HFD）會引起小鼠在休息期發生享樂性過度進食，導致食源性肥胖，該作用需要多巴胺-D1多巴胺受體（DA-Drd1）信號參與；② 中央生物鐘視交叉上核（SCN）（而非大腦獎賞系統的伏隔核）中的DA-Drd1信號，是HFD引發進食紊亂和過度進食的重要因素；③ HFD可增加小鼠SCN的多巴胺週轉，升高的Drd-1信號導致SCN神經興奮性降低，可能削弱對食慾的抑制作用，從而導致過度進食和肥胖；④ HFD驅動的腸道菌群失調和外周節律紊亂不依賴於Drd1。
【主編評語】
富含脂肪和糖的高熱量美味食物，會刺激過度進食，從而導致肥胖。Cell Metabolism近期發表的研究顯示，大腦視交叉上核的中央生物鐘中的多巴胺信號，可促進用餐時間以外的過度進食，是防治食源性肥胖的潛在靶點。（@mildbreeze）
【原文信息】
Dopamine Signaling in the Suprachiasmatic Nucleus Enables Weight Gain Associated with Hedonic Feeding
2020-01-02, doi: 10.1016/j.cub.2019.11.029
牛奶喝太多或增加乳腺癌風險
International Journal of Epidemiology——[7.339]
① 研究納入52795名初始為非癌症患者的北美婦女，進行為期7.9年的隨訪實驗，採用多變量比例風險迴歸模型研究乳製品與乳腺癌發生率的關係；② 共發現1057例新發乳腺癌病例，豆製品與乳腺癌之間無明確關係，而用豆奶代替等量(中位數)的牛奶時，患病風險明顯降低；③ 高攝入奶製品，乳腺癌風險增加；全脂和脫脂牛奶並不影響研究結果，但是芝士和酸奶不具有這種相關性；④ 女性絕經與否也不影響研究結果；⑤ 高攝入奶製品可增加乳腺癌風險。
【主編評語】
研究對5萬餘名北美女性進行追蹤發現，與豆乳相比，牛奶製品的攝入或增加乳腺癌風險。且牛奶脫脂與否，女性絕經與否並不影響研究結果。牛奶與乳腺癌的這種相關性可能來自牛奶中含有的性激素。（@兵兵）
【原文信息】
Dairy, soy, and risk of breast cancer: those confounded milks
2020-02-24, doi: 10.1093/ije/dyaa007
JAMA子刊：過高血漿維生素B12，或可增加死亡風險
JAMA Network Open——[N/A]
① 納入5571名隊列參與者（平均年齡53.5，男女各半），隨訪時間中位數為8.2年，共記錄226例死亡事件；② 根據血漿維生素B12濃度劃分的四等分組中，最低濃度組的死亡率為33.8例每10000人年，最高濃度組為65.7例每10000人年；③ 校正多個臨床和實驗室指標後，Cox迴歸顯示血漿維生素B12濃度與全因死亡率呈正相關；④ 血漿維生素B12濃度每增加一個標準差單位，與全因死亡風險增加25%相關。
【主編評語】
近期JAMA Network Open發表了一項來自荷蘭的前瞻性隊列研究，該研究平均跟蹤隨訪5571名隊列參與者8.2年，探究基線血漿維生素B12濃度與隨訪期間死亡率的關係。研究發現，較高血漿維生素B12濃度組的死亡率高於較低濃度組；迴歸分析顯示，每高一個標準差單位的血漿維生素B12，與死亡風險增加25%相關。該相關性背後的機制尚不清楚，有待研究。（@flying dutchman）
【原文信息】
Association of Plasma Concentration of Vitamin B12 With All-Cause Mortality in the General Population in the Netherlands
2020-01-15, doi: 10.1001/jamanetworkopen.2019.19274
乳糜瀉患者的認知障礙和腦白質變化
Gastroenterology——[19.233]
① 納入104名乳糜瀉患者和198名健康者進行研究，乳糜瀉患者的其它方面均健康；② 通過5項認知測試及6個精神健康相關問題，評估受試者的認知功能及精神健康狀態；③ 相比於健康者，乳糜瀉患者有顯著的反應時間障礙，具有焦慮、抑鬱、自殘想法及健康相關的不快樂跡象的比例更高；④ 另外，腦部MRI圖像分析顯示軸向擴散係數顯著增加，揭示乳糜瀉患者大腦白質病變分佈廣泛。
【主編評語】
來自Gastroenterology上發表的一項最新研究，對比了乳糜瀉患者與健康人的認知功能及精神健康狀態，發現乳糜瀉患者的認知功能顯著降低，且具有焦慮、抑鬱等精神健康問題的比例更高，通過腦部MRI成像分析進一步發現，乳糜瀉患者存在廣泛的腦白質變化。（@szx）
【原文信息】
Cognitive Deficit and White Matter Changes in Persons with Celiac Disease: a Population-Based Study
2020-02-20, doi: 10.1053/j.gastro.2020.02.028
Nature子刊：利用iPSC產生腸道類器官
Nature Communications——[11.878]
① 報道了一種利用人誘導多能幹細胞（hiPSC）分化產生無間充質的人腸道類器官（HIO）的方法；② 該方法可利用無血清培養條件，產生無需間充質支持的HIO，其中包含多種腸道上皮細胞類型；③ 鑑定出腸道同源框轉錄因子——CDX2是iPSC衍生的腸道前體出現的特異性標誌物；④ 該方法可用於產生患者特異性iPSC來源的類器官，利用囊性纖維化患者的iPSC產生的HIO攜帶有CFTR突變，可用於預測患者對靶向CFTR藥物的應答。
【主編評語】
利用人誘導多能幹細胞（hiPSC）產生腸道類器官，有助於在體外模型中研究腸道疾病。Nature Communications上發表的一項最新研究，報道了一種在無血清培養條件下，利用hiPSC產生腸道類器官，以構建體外疾病模型並用於藥物篩選的方法。（@szx）
【原文信息】
Generation of mesenchyme free intestinal organoids from human induced pluripotent stem cells
2020-01-10, doi: 10.1038/s41467-019-13916-6
感謝本期日報的創作者：mildbreeze，王文東，orchid，szx，楸楸，FU，flying dutchman，this little piggy
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