牛晓辉
牛晓辉，主任医师，教授、博士生导师，北京积水潭医院骨肿瘤科主任。中国临床肿瘤学会（CSCO）肉瘤专家委员会主任委员，中国抗癌协会（CACA）肉瘤专业委员会前任主任委员，国际保肢协会（ISOLS）常务理事（board member），亚太骨与软组织肿瘤学会(APMSTS)常务理事，东亚骨与软组织肿瘤协作组(EAMOG)前主席、常务理事，中华医学会骨科分会骨肿瘤专业组副组长，中国医师协会骨科分会骨肿瘤专业组副组长。同时担任《中国骨与关节杂志》副总编辑、担任《中华外科杂志》、《中华骨科杂志》、《山东医药》等10余家期刊编委。
主要从事原发骨肿瘤如骨肉瘤的综合治疗、软组织肉瘤的综合治疗、转移癌的的外科治疗及多学科联合治疗的研究。承担了多项国家级科研基金项目。主持制定我国《CSCO经典型骨肉瘤诊疗指南》、《CSCO软组织肉瘤诊疗指南》。以第一作者或通讯作者发表论文200余篇，其中SCI 30余篇。编写的专著10余部，主编《骨肿瘤标准化手术》、《骨科专家病例解析丛书-骨肿瘤》、《积水潭骨与软组织肿瘤病例精粹:多学科综合讨论》等；主译《骨科临床病理学图谱》、《骨科注射治疗手册》和《骨肿瘤影像学诊断实用指南》等。在骨与软组织肿瘤专业，共计培养北京大学和清华大学博士生14名，硕士生4名。
本文总结盘点了2019年骨与软组织肿瘤领域原发恶性骨肿瘤、软组织肉瘤、良性侵袭性软组织肿瘤及骨转移瘤等领域的外科治疗进展。
2019年骨与软组织肿瘤外科治疗进展盘点
牛晓辉
在骨与软组织肿瘤领域，近些年内科治疗发展迅速，但外科治疗仍然是最主要的治疗手段，2019年，骨与软组织肉瘤的外科治疗涌现了很多研究，为改变临床实践和改写指南提供了依据。本文总结了2019年骨与软组织肿瘤外科治疗领域的一些重要研究。
01
CSCO相关诊疗指南的发布
2019年4月，中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）联合人民卫生出版社发布了CSCO软组织肉瘤诊疗指南2019版，学会发布的指南不同于政府规范，是基于循证医学证据，同时兼顾诊疗的可及性，吸收医学的最新进展，同时，CSCO指南需要兼顾地区发展差异、药物和诊疗手段的可及性以及肿瘤治疗的社会价值等方面。软组织肉瘤虽然大约只占到人类所有恶性肿瘤的0.8%，但由于其病理类型多样，治疗非常复杂。制定指南的目的也正是为了规范我国软组织肉瘤的治疗，提高我国肉瘤整体诊治的水平。
CSCO软组织肉瘤诊疗指南2019版介绍了两种分期系统，包括Enneking/MSTS外科分期系统和AJCC分期系统。尽管骨肿瘤外科最为传统的分期系统是Enneking/MSTS外科分期系统1，但该分期系统多年来保持不变，而临床医生早已认识到，与四肢肿瘤相比，骨盆和脊柱肿瘤的预后更差。最近有学者对21396例肉瘤的分析再次揭示传统分期的两个局限性2，首先，骨盆和脊柱肿瘤患者的生存率低于肢体骨肿瘤类似分期的患者。其次，传统的分期标准无法区分骨盆或脊柱患者不同疾病分期的预后。因此，AJCC分期第8版首次将解剖位置纳入分期标准，对四肢、骨盆（包括骶骨）和活动性脊柱肿瘤采取不同的分期标准。这些改变代表了肿瘤学分期系统未来的方向，即向更细致的分期发展，以指导临床治疗。CSCO软组织肉瘤诊疗指南2019版主要涉及的是肢体软组织肉瘤，因此以AJCC第8版肢体软组织肉瘤为重点进行了介绍。
02
Houdek等3从骶骨肿瘤协会成员那里收集的数据分析显示，193例骶骨脊索瘤患者接受放射治疗后，疗效不明显，但并发症明显增加。Tsukamoto等4对发生病理性骨折的骨巨细胞瘤患者进行了分析研究，纳入1982年至2015年共46例患者，总体复发率仅为6.5%，切除和刮除两组患者的复发率类似，但MSTS功能和并发症方面，刮除组有明显优势，因此，对于骨巨细胞瘤合并病理骨折者，如果有条件，仍然建议局部刮除。
近些年人工智能发展迅速，在骨肿瘤领域也出现了与人工智能相关的研究文章。Bongers等5利用机器学习骨骼肿瘤研究小组（Skeletal Oncology Research Group，SORG）算法，对美国国家癌症研究所SEER数据库的数据进行分析，以预测软组织肉瘤患者的生存率。尽管还不完善，但在验证大型机构的数据时，它表现出了很高的预测性能。目前，作者已经将这个工具提供给所有的骨肿瘤临床医生，供临床实际应用并提供验证机会。
在骨肿瘤外科治疗领域，也有很多研究针对的不是特定肿瘤，而是外科技术。如Bosma等6研究了计算机导航在骨与软组织肿瘤切除中的应用，36例骶骨和骨盆肿瘤患者接受计算机导航辅助技术手术，34例患者没有接受计算机导航技术辅助，但肿瘤部位与导航组患者类似。结果发现，导航组患者充分外科边界获得率为81%（29/36），而非导航组为50%（17/34），研究认为导航技术在骨盆和骶骨切除术中有帮助，可以帮助医生获得更多的阴性结果，但同时发现对于软组织边界，应用计算机导航与否，两者并无差异。Aponte-Tinao等7提供了一个关于股骨和胫骨大块同种异体移植物的大宗病例长期随访结果，研究显示，同种异体骨移植患者5年截肢率为36%（95%CI：30~43），10年截肢率为40%（95%CI：33~47），20年为44%（95%CI：37~51）。并发症情况包括骨折15%（29例）、感染14%（27例）和不愈合12%（23例）。术后最常见的并发症是感染，一般于术后2~3年出现，胫骨移植物取出的风险更高。
03
Traub等8分析了一个三级转诊肉瘤中心前瞻性收集的数据库中的500例肢体软组织肉瘤患者，其中94例（18.8%）是在其他治疗机构非计划切除后转诊的。所有94例非计划切除患者都进行了再次切除以达到阴性切缘，其中83%的患者在再次切除标本中有残余肿瘤。再切除组患者的整形重建率（例如皮肤移植、旋转皮瓣或游离皮瓣）和截肢率均明显高于计划切除组。但两组患者最终的局部复发率、无转移生存率和总生存率无显著差异，功能结果也无显著差异。与其类似，Wilke等9报告了计划性或非计划性软组织肉瘤切除术后患者的PROMIS结果。许多骨肿瘤外科医生一般认为，对先前未经计划的切除病人进行更复杂的治疗会导致病人的报告结果较差，这项研究对此也提出了质疑，认为两组患者最终生存预后类似。
Gingrich等10对不同年龄的肢体软组织肉瘤结果进行了评估。基于美国国家癌症数据库，纳入了33859例非转移性肢体STS患者，将年龄≥74岁的老人定义为老年人，并比较了成年人和老年人的预后。结果显示有8504例老年患者，老年患者与非老年患者在组织学亚型和分级上均存在显著差异。老年患者R0切除率较低，90天死亡率较高。手术治疗的老年患者与非手术治疗的老年患者在生存方面有着显著性差异。另外，Mattei等11的研究表明，发生于四肢远端（手/手指和脚/脚趾）的软组织肉瘤比较罕见，相对于其他肢体部位，文献报道较少，作者收集了22个中心、从1980年到2010年的四肢远端和非四肢远端软组织肉瘤患者，包括205例四肢远端患者和3001例非四肢远端患者。在四肢远端病例中，患者年龄相对较小，女性较多，肿瘤体积较小。而在非四肢远端肿瘤患者中，透明细胞/上皮样肉瘤、滑膜肉瘤、粘液样脂肪肉瘤较去分化脂肪肉瘤多。四肢远端病例患者接受放疗次数少，切除率高（24.3%∶3.4%），5年生存率为78.2%，而非四肢远端病例组为68.6%，经多变量分析，两组患者的生存率或局部/远处转移无统计学差异。因此，作者认为四肢远端软组织肉瘤很少见，但截肢率较高，预后与非四肢远端软组织肉瘤相同。Istl等12对局部可切除软组织肉瘤患者的全身化疗进行了荟萃分析，纳入10项研究，共计3157例患者，对5年总生存率、无进展生存期等汇总分析表明，对于所有来源的患者或特定部位的软组织肉瘤患者，采用化疗并没有改善预后。当然，如果要彻底解决这个问题，还需要进行前瞻性随机试验，对不同软组织肉瘤的亚组分析也很重要。
另外，影响滑膜肉瘤远期疗效的因素尚不清楚。英国的一项研究纳入了1980年至2011年期间13，在一家医院接受治疗的191例患者（94例男性和97例女性），并对幸存者进行至少5年的随访。中位年龄为35岁（3~80岁），中位随访时间为83个月（3~235个月）。结果显示5年和10年的疾病特异性生存率分别为76.4%和60.4%。23例患者发生局部复发，中位时间为33个月（6~158个月）， 73例患者发生转移，中位时间为20个月（2~166个月）。多变量分析显示，病理分级为3级、肿瘤≥5cm与较差的生存率显著相关。10例（5.2%）患者在术后5年以上发生转移。作者认为，肿瘤大小和病理分级决定了手术治疗的局灶性滑膜肉瘤的长期预后。如果手术后5年内患者没有出现远处转移，随后出现转移的风险显著降低，但仍不可忽视。
04
硬纤维瘤和弥漫性腱鞘巨细胞瘤的外科治疗进展
大多数良性肿瘤经外科切除后，复发率低，长期预后好。但硬纤维瘤和弥漫性腱鞘巨细胞瘤复发率高、临床治疗存在难点。其中，硬纤维瘤的治疗模式已逐渐从外科手术治疗转向非手术治疗。Van Broekhoven等14在荷兰的一项基于人群的研究中分析了非手术治疗的腹外和躯干硬纤维瘤的结果，由于他们的数据库从1993年跨越到2013年，这期间大多数患者接受了手术治疗，只有9%的患者最初接受非手术治疗。然而，在这些患者中（其中许多人接受了放疗或化疗），91%的患者没有进展。这项研究为非手术治疗硬纤维瘤提供了成功经验。硬纤维瘤可以采取观察等待治疗，包括单独观察或采用他莫昔芬/非甾体抗炎药。另外，Turner等15分析了2004年8月至2015年9月期间111例硬纤维瘤患者，比较即刻手术和观察等待的疗效。中位随访时间为35个月，74%是女性，平均年龄为42岁。50例（45%）患者接受了观察等待，其中21例（42%）有进展，中位PFS为10个月。53例（48%）患者接受了手术切除，其中8例（15%）复发，复发率不受阳性切缘的影响，中位无病生存期为22个月。结果显示，58%的患者观察等待治疗成功，另外28%的患者此后只需一次积极的治疗。作者认为应进行多学科讨论决定每位患者的治疗，对大多数患者进行观察似乎是合理的。
弥漫性腱鞘巨细胞瘤（又称弥漫性色素沉着绒毛结节性滑膜炎）也是一种在治疗方面具有挑战性的良性软组织肿瘤。Mastboom等16设计了一项国际性的多中心、回顾性队列研究，纳入了从1990年1月1日至2017年12月31日在31个肉瘤治疗中心接受治疗的患者，其中包括北京积水潭医院的临床病例数据。研究共纳入1192例患者，其中有758例（64%）患者膝关节受累，628例（54%）患者接受了开放性滑膜切除术。中位随访时间为54个月，在966例手术治疗病例中，425例（44%）出现复发，3年无复发生存率为62%（95%CI：59~65），5年复发率为55%（51~58）。434例患者中，有255例（59%）的疼痛在手术治疗后得到改善；453例有完整资料的患者中，有328例（72%）的肿胀得到改善。
05
癌症仍然是人类的第二大死因，骨转移是第3大最常见的转移部位（仅次于肺和肝），据估计，美国每年有25万人患骨骼转移。虽然只有一部分患者需要外科干预，但骨转移癌的综合治疗离不开骨肿瘤外科医生。转移性疾病的治疗在本质上是通常姑息性的，并且侧重于提高生存时间和改善生活质量。关于这些患者的研究报告结果相对较少。股骨是骨转移最常见的转移部位，骨转移对患者生活质量有负面影响。骨科医生经常面临是否预防性固定即将发生的骨折的问题，目前尚不清楚预防性固定是否增加了延长患者生存的可能性。Philipp等17使用国家退伍军人管理局数据库的病例数据进行了一项回顾性、比较性研究，最终纳入950例患者（94%为男性），362例（38%）接受预防性股骨病变固定，588例（62%）接受病理性骨折后内固定。平均随访时间为2年（0~7年），在调整了各种混杂因素后，发现接受预防性固定治疗的患者比病理性骨折后治疗的患者死亡风险更低（危险比0.75，95%CI：0.62-0.89；P<0.002）。因此，作者建议大多数骨科医生在合理的情况下应预防性地治疗病理性骨折，这对于提高患者的整体生存有益。
06
结语
总而言之，2019年骨与软组织肿瘤外科治疗方面涌现了很多研究，不管是原发恶性骨肿瘤、软组织肉瘤还是骨转移癌，很多学者都进行了很多细致、深入的分析研究，目前的问题是缺乏多中心随机对照研究，现有的很多研究仍然是回顾性的，甚至是单臂研究。希望上面所梳理的进展，能够给外科临床实践带来一些参考。
参考文献
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