第61屆美國血液學會（ASH）年會
全球領域已有數個BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑獲批上市，但藥物治療後不斷有耐藥突變的出現，其中T315I突變是最重要的突變之一，引發的耐藥性更是難以克服。ponatinib是目前FDA批准的唯一有效針對T315I突變的藥物，在國內也已經獲批臨床試驗。2019年第62屆美國血液學會（ASH）年會上，MD安德森癌症中心再一次更新了Hyper-CVAD聯合ponatinib一線治療費城染色體陽性急性淋巴細胞白血病的長期隨訪數據。醫脈通邀請中國人民解放軍總醫院的朱海燕教授給大家介紹此係列研究結果，並對此研究進行點評。
朱海燕 教授
醫學博士，碩士生導師，副教授
《中國醫學前沿雜誌（電子版）》編委
研究背景
Ponatinib（普納替尼）是一種強效的第三代BCR-ABL抑制劑，可有效阻滯ABL1基因的T315I突變，該突變是前兩代BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑(TKI)的常見耐藥機制之一。有研究顯示，化療聯合ponatinib可有效治療成人費城染色體陽性急性淋巴細胞白血病(Ph+ ALL)，但其長期安全性和應答的持久性還不明確。
研究方法
新診斷、既往接受化療±TKIs≤2個療程的Ph+ ALL成人患者納入研究。患者每21天接受hyper-CVAD與大劑量甲氨蝶呤/阿糖胞苷交替治療共8個週期。ponatinib在第1週期的前14天及其餘週期中連續每天給予45mg。CD20表達≥20%的患者在前4個週期給予利妥昔單抗治療，同時接受12劑的預防性鞘內化療，甲氨蝶呤和阿糖胞苷交替使用。完全緩解(CR)患者接受ponatinib每日一次聯合長春新鹼/強的松每月一次維持治療2年，序貫ponatinib單藥長期治療。由於長期使用高劑量ponatinib的血管毒性，入組37例患者後對方案進行了修改：第2週期時ponatinib減量至30mg，並在獲得完全分子學緩解(CMR)後進一步減少至15mg。研究的主要終點為無事件生存期(EFS)，次要終點包括緩解率、總生存（OS）和安全性。
研究結果
86例患者的基線特徵見表1。中位年齡為46歲（範圍21-80）。20例患者(23%)年齡≥60歲。39例患者(45%)基線時至少有一個心血管危險因素(高血壓、糖尿病、血脂異常、冠狀動脈疾病和/或外周動脈疾病)。
68例有活動性疾病的患者達到了CR。3個月的CMR率為74%，總CMR率為84%。沒有早期死亡患者。18例患者(21%)在首次緩解時接受了造血幹細胞移植(HSCT)。
中位隨訪43個月(範圍2-92個月)，61例患者(71%)仍處於緩解狀態。3年CR率、EFS率和OS率分別為84%、70%和78%，預計5年CR率、EFS率和OS率分別為84%、68%和
73%(圖1A -B)。
11例患者(13%)在中位緩解20個月後復發（範圍5-64個月）。6例患者復發時使用其他TKI，2例患者未使用TKI，3例患者使用ponatinib。在使用ponatinib的3例復發患者中，2例患者發現E255K ABL1激酶結構域突變，1例患者未發現突變。
6個月的界標分析顯示，在首次緩解期未進行HSCT的患者中，OS有改善趨勢。接受HSCT的患者3年OS為66% (n=18)，未接受HSCT的患者3年OS為90% (n=57)（P = 0.07）。
該治療總體耐受性良好，多數不良事件為1-2級。總體上，因不良事件導致37%的患者ponatinib需要減量，最常見的原因包括皮疹(n=7)、肝功能異常(n=5)、胰腺炎(n=3)、深靜脈血栓形成(n=2)和血小板減少症(n=2)。9例患者(10%)在CR時發生死亡。改變方案前，有2例與ponatinib相關的心肌梗死導致死亡事件，在使用ponatinib減低劑量方案後，無ponatinib相關死亡事件發生。
結論
在初治Ph+ ALL的患者中，hyper-CVAD 聯合ponatinib可使患者產生持久的緩解，CMR率為84%，預計5年OS率為73%。在首次緩解時未進行HSCT的患者中，3年OS率為90%。將有效的新藥如blinatumomab加入一線治療方案，是否可以減少化療，同時增加緩解深度和無需HSCT即可治癒Ph+ ALL的患者比例，尚需進一步研究。
專家點評
費城染色體（philadelphia chromosome，Ph）是成人急性淋巴細胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）最常見的染色體異常，顯帶分析為t（9;22）（q34;q11），9號染色體長臂上的原癌基因C-ABL易位至22號染色體長臂的斷裂點簇集區（BCR）形成BCR-ABL融合基因。Ph+ ALL有著複發率高、無病生存時間短、預後差等特點。異基因造血幹細胞移植（allo-HSCT）一直被認為是治癒Ph+ALL的唯一辦法。隨著靶向BCR-ABL融合基因的酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的出現，Ph+ALL患者療效及預後得到顯著提高。第一代TKI伊馬替尼、第二代TKI尼羅替尼、達沙替尼、博舒替尼以及三代TKIponatinib相繼問世。儘管TKI聯合化療在治療反應方面取得了顯著療效，但頻繁的復發、耐藥仍然是目前面臨的一項挑戰。
ponatinib是一種強效、口服、多靶向酪氨酸激酶抑制劑，在抑制ABL方面的效力是伊馬替尼的520倍，還可抑制包括對第一、二代TKI無效的T315I突變，目前批准用於二代TKI 治療失敗或者攜帶T315I突變的CML或Ph+ALL患者。自2015年，德克薩斯大學MD安德森癌症中心對hyper-CVAD聯合ponatinib一線治療Ph+ALL進行了系列報道。
2015年Jabbour E[1]首次報道了一項單中心2期單臂前瞻性臨床研究，37例Ph+ALL患者接受Hyper-CVAD聯合ponatinib一線治療，患者每21天接受hyper-CVAD與大劑量甲氨蝶呤/阿糖胞苷交替治療共8個週期，ponatinib在第一週期的前14天及其餘週期中每天給予45mg。CD20表達≥20%的患者在前4個週期給予利妥昔單抗治療。完全緩解(CR)患者接受ponatinib每日一次聯合長春新鹼/強的松每月一次維持治療2年，序貫ponatinib單藥長期治療。中位隨訪26個月，2年EFS率為81%，3-4級不良反應包括感染（54%）、轉氨酶升高（38%）、血栓事件（8%）、心梗（8%）、高血壓（16%）、皮疹（22%）、胰腺炎（16%）。2例患者死於治療相關性心肌梗塞，1例患者死於敗血症相關心肌梗塞。1例患者死於出血、1例患者死於感染，這兩例均與治療無關。
2018年Jabbour E[2]更新了該項臨床研究的數據，76例新診斷的Ph+ ALL患者接受hyper-CVAD聯合ponatinib作為一線治療，方案同前，但因前期研究中長期使用高劑量ponatinib的血管毒性對方案進行了修改：第2週期時ponatinib減量至30mg，並在獲得完全分子學緩解(CMR)後進一步減少至15mg。結果顯示，中位隨訪36個月，3年的EFS率為70％，3年OS率76%。最常見的3級或4級不良事件為感染（86％）、氨基轉移酶升高（32％）、膽紅素升高（17％），胰腺炎（17％）、高血壓（16％）、出血（13％）和皮疹（12％）。6例患者在接受治療過程中死亡，其中3例死於感染，1例死於出血，2例死於與早期使用ponatinib相關的心肌梗死，自ponatinib用藥方案調整後未再出現死亡案例。
2019年ASH會議中再次更新了該臨床研究的長期隨訪數據，86例新診斷的Ph+ ALL患者入組，方案同前，總CMR率為84%。中位隨訪43個月，3年CR率、EFS率和OS率分別為84%、70%和78%。預計5年CR率、EFS率和OS率分別為84%、68%和73%。18例接受HSCT的患者3年OS為66% (n=18)，未接受HSCT的患者3年OS為90% (n=57)（P= 0.07）。因不良事件導致37%的患者ponatinib需要減量，最常見的原因包括皮疹(n=7)、肝功能異常(n=5)、胰腺炎(n=3)、深靜脈血栓形成(n=2)和血小板減少症(n=2)。9例患者(10%)在CR時發生死亡。改變方案前，有2例與ponatinib相關心肌梗死導致死亡事件，在使用ponatinib減低劑量方案後，無ponatinib相關死亡事件發生。
該臨床試驗的長期隨訪數據顯示了hyper-CVAD聯合ponatinib一線治療初治Ph+ ALL的持久有效性及安全性，提高了ponatinib聯合化療在Ph+ ALL一線治療中的地位。尤其在首次緩解時未進行HSCT的患者中3年OS率為90%，明顯高於接受HSCT的3年OS率66%。這一數據動搖了異基因HSCT在治療Ph+ ALL中的地位，hyper-CVAD聯合ponatinib是否真的可以替代HSCT提高完全緩解深度和比例，尚需3期臨床試驗研究進一步證實。該臨床研究的另一個貢獻是確定了ponatinib的劑量遞減方案及長期維持的安全有效劑量，這一用法明顯降低了藥物相關心臟不良反應，即保證了用藥的有效性，又提高了安全性。
參考文獻：
[1]Jabbour E, Kantarjian H, Ravandi F, et al. Combination of hyper-CVAD with ponatinib as first-line therapy for patients with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukaemia: a single-centre, phase 2 study. Lancet Oncol. 2015. 16(15): 1547-1555.
[2]Jabbour E, Short NJ, Ravandi F, et al. Combination of hyper-CVAD with ponatinib as first-line therapy for patients with Philadelphia chromosome-ositive acute lymphoblastic leukaemia: long-term follow-up of a single-centre, phase 2 study. Lancet Haematol. 2018. 5(12): e618-e627.
[3]Short NJ, Kantarjian H, Ravandi F, et al. Long-Term Safety and Efficacy of Hyper-CVAD Plus Ponatinib As Frontline Therapy for Adults with Philadelphia Chromosome-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia. 2019 ASH abstract 283.
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