2019年，資本寒冬的感嘆甚囂日上，投融資整體環境並不友好，機構募資不易，下手時也變得更加慎重。不少機構和企業都做好了“緊巴巴過冬”的打算。但也有例外。
對於Asklepios BioPharmaceutical（AskBio）來說，2019年是改變遊戲規則的一年。4月，美國兩家最重要的投資公司TPG Capital和Vida Ventures向AskBio投資了2.25億美元。AskBio的創始人和董事會也貢獻了1000萬美元。這筆資金為加速其廣泛的技術組合、有潛力的臨床研究、高收益生產和開創性研究合作提供了必要的支持。
AskBio是一傢俬營的臨床階段基因治療平臺公司，專注於開發腺相關病毒（AAV）基因療法。基因療法則是通過病毒載體將治療基因傳遞給人體病變細胞，直接糾正遺傳缺陷。AskBio的核心技術AAV基因療法就是一種以Adeno-Associated病毒為載體的基因療法。
2001年企業創立之初，基因治療被金融界的眾人視為一項無法實現且不值得投資的項目。風雨二十年，AskBio抗住了質疑，取得了巨大的成功。作為一家基因研究公司，它有什麼亮點？資本為何會轉變態度向其拋出橄欖枝？
從孤芳自賞到一鳴驚人
Jude（Richard Jude Samulski）是AskBio的首席科學官，在2001年與專注於治療杜興肌營養不良症的生命科學領域資深專家Sheila Mikhail，以及專注於開發微型化的肌營養不良蛋白基因的肖嘯博士共同創立了AskBio。
AskBio的名稱靈感源於希臘神話中的人物Asclepius，他治癒了一系列的不治之症，成為現代醫學的象徵。和Asclepiu一樣，AskBio關注的正是那些缺少治療方案的罕見遺傳病，例如DMD、龐貝氏病、肢帶型肌營養不良症、巨軸神經病變（GAN）等疾病。
1978年，獲得克萊姆森大學微生物學理學學士學位的Jude，在佛羅里達大學開始了他的分子生物學博士研究。Jude的注意力集中在瞭如何使用病毒將校正後的基因安全地傳遞到體內上。
他發現瞭如何克隆腺相關病毒（AAV），這是一項史無前例的壯舉，這一研究結果也在他於1982年發表的論文中得到了體現。這一突破性研究為基因治療奠定了基礎，並讓以往的“絕症”有了被治癒的可能。
肖嘯博士是Jude的首位博士生，一起發表了大量重要且有影響力的研究，如顯示腦和肌肉長期產生AAV基因表達，以及在缺乏腺病毒輔助情況下產生AAV。
他同時也是Avigen第一個項目的科學家，曾任Merlin的CSO一職，對肌肉營養不良的興趣尤甚，隨後他設計發明了一些列小型和微型營養不良蛋白基因，這些基因可以有效減少老鼠肌營養不良病理症狀。
Sheila Mikhail則是一位成功的多次創業者，成功創立運營了3家生物科技公司。畢業於西北大學律師專業的她，成立了自己的律所，為拜耳、安萬特等多家世界型藥企提供IP等諮詢業務。
1993年，Jude被北卡羅來納大學教堂山分校聘為醫學院基因治療中心主任。在過去的數十年裡，Jude在無數具有開創性的研究和科學發現中帶頭推動了基因治療技術的發展。他在AAV開發過程、治療設計和基因技術應用方面的工作已經發展成為對該行業至關重要的知識產權和巨大彙編。Jude致力於創建有效的基因療法，以及如何克服臨床過程和製造中的障礙。
創業最初幾年，在金融界普遍不看好基因療法的背景下，AskBio生存環境很艱難。直到2004年，肌肉萎縮症協會(MDA)同意為Jude的vision和AskBio投資160萬美元。這筆投資是MDA有史以來對商業實體進行的最大規模和首次投資，也是DMD（Duchenne早期肌營養不良症、假肥大性肌營養不良）研究的催化劑。
2005年，AskBio把在研項目分拆出去成立了NanoCor Therapeutics，致力於研發充血性心衰基因療法。該子公司於2007年獲得了美敦力投資的375萬美元。
隨著2010年的到來，基因療法的可行性逐漸被世界認可。從2010年到2018年，AskBio在基因治療方面取得了重大進展。
2010年，Jude和Josh Grieger博士（AskBio現任首席技術官）把Pro10™（一種用於產生新型AAV治療劑的同類最佳細胞系）帶入了生活。Pro10™是一種產生新型AAV療法的一流細胞系，是首個在無血清懸浮培養基中使用人類胚胎腎臟（HEK）細胞來開發和生存的AAV載體。其規模和產量目前居行業之首，而在當時的AAV基因治療領域，很少有人關注製造的重要性。有了Pro10™， AskBio在AAV治療領域中的影響力和價值得到了行業的認可。
然後，AskBio和他的合作伙伴創建了專注於血友病基因解決方案的AskBio子公司Chatham therapeutics。2012年，百特與Chatham合作開發重組腺相關病毒基因替代療法治療B型血友病，項目為BAX 335，並於2014年4月宣佈以7000萬美元收購Chatham及其血友病基因治療技術，更名為Shire。
2014年，AskBio又分拆成立了專注於神經系統和神經肌肉疾病的Bamboo therapeutics。兩年後，Bamboo獲得4946萬美元A輪融資，用於開展多項臨床試驗。半年後，Bamboo獲得輝瑞青睞，被收入麾下。這兩項收購事件，為AskBio提供了推進端到端基因治療平臺所需的資金。
2018年，AskBio分拆出了第四家子公司Actus Therapeutics，以開發針對罕見遺傳疾病（包括龐貝病和癲癇病）的基因療法。
2019年，註定要在AskBio的發展史冊中寫下重要一筆：
在獲得2.25億美元投資後，AskBio與Selecta Biosciences、Editas Medicine、SQZ Biotech等領先的生物科學公司建立了戰略合作伙伴關係，以解決中和抗體和在體內傳遞基因藥物等難題；第二種AAV基因療法獲批，基於Jude的眾多研究，全球的生物科學公司和高校正在擴展其基因療法研究產品組合；收購包括Rovermed BioSciences的納米技術資產和Synpromics的基因控制技術，位於蘇格蘭愛丁堡的Synpromics辦公室現在是AskBio歐洲業務總部。
三大產品線傍身
AskBio產品線的重點是以嚴格的臨床標準以及研究合作，推動基因療法組合，專注於臨床研究的五個核心領域：神經肌肉疾病、中樞神經系統、心血管疾病、囊性纖維化、應對獲得性疾病、罕見遺傳疾病。擁有核心技術AAV基因療法和數百種已進入臨床測試階段的基因載體。
AAV是一種無包膜DNA病毒，外包衣殼蛋白，根據衣殼蛋白抗原的不同，AAV可以分為多個血清型，不同血清型的AAV具有不同的組織細胞靶向性。
AskBio的核心技術AAV基因療法就是一種以Adeno-Associcated病毒為載體的基因療法，將治療性遺傳物質地送到目標細胞，通過提供新的替代基因來編碼人類治療性蛋白質，從而治癒疾病。
AskBio專有的Pro10™是通用的AAV規模化生產系統，為一種適應懸浮生長的HEK293細胞系。
Pro10™生產的AAV病毒載體的滴度可達10的17次方，該生產能力可以支持長期臨床開發的需求。目前AskBio正在進行多個領域疾病AAV基因療法的開發，如由AskBio第一家子公司NanoCor Therapeutics和第四家子公司Actus Therapeutics分別負責研發的Carfostin和ACTUS-101。
Carfostin：
Carfostin是NanoCor Therapeutics負責研發的針對充血性心力衰竭（CHF）的AAV基因療法。
CHF往往是心臟病的最後階段，表現為心肌僵硬，心臟無法向身體提供足夠量的血液和氧氣。Carfostin將蛋白磷酸酶1抑制劑（I-1）蛋白直接遞送至受損的心臟細胞中，並靶向1型蛋白磷酸酶（PP1），後者是鈣循環和心肌細胞收縮的關鍵負調節劑。
Carfostin基於該公司專有的生物納米顆粒（BNP®）和自互補載體技術，可將治療基因專門轉移到心肌細胞中。BNP衍生自重組腺伴隨病毒，其是天然存在於人體內的非病原性病毒，在致病性安全的同時具有非常低的免疫應答特徵。Carfostin是一次性治療，將通過股動脈輸送到冠狀動脈感染受損的心肌細胞。
NanoCor的科學聯合創始人Roger Hajjar博士曾在接受採訪時說道：“ CHF的特徵是鈣處理蛋白存在多種缺陷，調節鈣循環蛋白PP1是一種有前途的治療方法。在臨床前研究中，Carfostin抑制PP1，並已顯示可增加心臟收縮力並阻止CHF的進展。重要的是，BNPs可以靶向心髒，而肝臟不能靶向肝臟，可以高劑量給予以確保更高的心肌攝取。”
2016年，FDA接受了NanoCor關於Carfostin®的試驗性新藥申請。NanoCor於2016年下半年在晚期慢性心力衰竭(CHF)患者中開始開展了多中心、開放標籤、劑量遞增的1期臨床試驗。
ACTUS-101：
2019年，Actus Therapeutics開始了針對龐貝氏病的基因療法Actus-101的臨床試驗，2019年1月22日，該公司宣佈在ACTUS-101的1/2期臨床研究中向第一位患者給藥在龐貝病患者中。
龐氏病是一種遺傳性酶缺乏症，是由肌肉中酸性α-葡萄糖苷酶（GAA）缺乏引起糖原在組織器官，尤其是肌肉中積累的遺傳病。儘管用α葡糖苷酶替代GAA酶已顯示出益處，但許多患者仍存在持續的肌肉無力。此外，一些患者會產生抗GAA抗體，這些抗體會限制療效，並且尚無治療方法。
ACTUS-101是Actus Therapeutics負責研發的針對龐貝病（Pompe）的AAV基因療法，通過靜脈注射輸注轉導肝臟細胞，從而導致連續產生酸性α-葡萄糖苷酶（GAA），已獲得FDA的快速通道認證，
除此之外，AskBio還在開發治療心力衰竭、強直性肌營養不良以及其他幾種肌肉和神經疾病的藥物。
PromPT™：
前文提到，AskBio於2019年收購Synpromics，獲得了一種專有的數據驅動啟動子設計和生物信息學平臺PromPT™。Michael L Roberts博士於2010年創立Synpromics，並創建了PromPT™。
PromPT™幫助產生突破性的細胞選擇性合成啟動子，並調控和誘導基因表達解決方案。雖然自然產生的啟動子在用於工業或治療應用時存在侷限性，但Synpromics的合成啟動子被設計用於更好地調節基因活性和精確控制蛋白質生產。
這在任何細胞類型、組織、環境或生物條件下，都能以不妥協的選擇性水平驅動基因表達。除了使當前和未來一代的細胞和基因治療更有效，該技術還具有先進的生物處理應用。
Synpromics首席執行官David Venables表示：“我們兩家公司在基因治療方面所代表的重大可能性不可高估。” “將我們公司的科學專業知識與Samulski博士和AskBio的AAV平臺技術的無與倫比的視野相結合，可以改變基因治療載體的質量，功效和安全性，最終使AAV治療劑可治療的疾病範圍更廣。”
AskBio的AAV技術、衣殼庫、專有製造系統和多維基因治療平臺與Synpromics的啟動子和生物信息學技術相結合，為更準確地靶向複雜疾病和提高AAV基因治療載體的功效提供了強大的機會。
兩家公司將繼續作為獨立實體運營，但將立即共享知識產權，以將Synpromics的技術與AskBio的AAV平臺生態系統和當前正在開發的治療產品組合進行整合。這使AskBio處於業界唯一擁有全面的端到端AAV基因治療平臺的公司的獨特位置。
火熱的國內市場
在經歷二十年的挫折後，基因治療技術正在迅速發展，成為人類突破各種遺傳性和獲得性疾病的有力武器。
早在AskBio在2019年為基因治療領域打出水花之前，2019年3月4日，從事AAV治療遺傳性視網膜疾病研究的臨床階段基因治療公司Nightstar被生物科技公司百健收購全部股份；2019年2月24日，AAV基因治療領域新秀Regenxbio將NAV技術平臺許可給眾多領先的生物技術公司。
目前，已經有至少10家公司獲得了NAV平臺技術的許可並據此開發了超過20個候選產品。
國外市場如火如荼，國內市場也在熱熱鬧鬧地進行著。
2019年7月，派真生物（廣州派真生物技術有限公司）完成由凱泰資本投資的Pre-A輪融資，用於推動基因治療新藥產業化。派真生物是一家以基因治療藥物生產和載體研發為切入口的基因藥物產業化平臺。
派真生物創始人李華鵬博士是美國麻省大學醫學院基因治療中心博士後，與其科學家顧問團隊專注於AAV載體的創新與生產，在AAV生產方面獲得多項發明專利。迄今為止，公司已為6個國家地區包括百健、阿斯利康等超過100個生物醫藥公司及科研機構的長期客戶提供AAV包裝服務。
4個月後，和度生物傳來喜訊，完成由冪方資本支持的數千萬元天使輪融資。和度生物專注的細菌載體基因治療藥物研發方向，與由病毒介導的基因治療相較，具有獨特的安全性和生產成本優勢。
公司創始人向斌博士曾任職諾華製藥上海研發中心，擁有超過14年腫瘤與代謝性疾病研究和新藥研發經驗，在疾病生物學、臨床前新藥研究、腸道菌群和基因治療等方面經驗豐富；共同創始人成大臣博士先後在阿斯利康和諾華製藥上海研發中心任職，在藥物CMC和研發運營方面經驗豐富。
和度生物是國內最早從事細菌載體基因治療藥物開發的生物醫藥企業。公司研發中心入駐上海張江藥谷平臺以及強生JLABS，目前在持續推進多個臨床前研究階段的新藥項目。同時，公司正在與國內外合成生物學企業以共同開發的模式合作推動多個細菌基因治療藥物開發。
基因治療行業的發展離不開安全、高效、具有組織或器官靶向性等特點的新型病毒載體開發，但從事基因治療藥物研發的多為科研機構和生物技術公司，所以基因治療從開發到上市的整個研發過程所涉及的大規模生產工藝的建立和優化則多通過外包完成。
源興基因（深圳源興基因）是一家國內領先基因治療垂直CRO企業，輸出了品類多樣的臨床用病毒載體。源興基因長期為基因治療科研機構及企業提供基因治療藥品臨床前藥學研究、臨床樣品製備等CRO服務。
目前， 源興基因正在基於前期積累的超過60個病毒載體基因治療產品的研發和生產工藝，嘗試輸出CDMO、CMO等全產業鏈業務。
國外基因治療市場訊速發展，國內市場也開始出現一些新銳企業，基因治療市場未來如何？相信資本的撬動會給市場帶來新的動向。
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