本文作者 姜达 河北医科大学第四医院
导语
间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因在肺癌中突变率为3%-8%，多见于亚裔、非吸烟、年轻腺癌患者，最常见的突变类型为EML4-ALK的融合。随着更多的ALK-TKIs药物的相继问世及在临床上的广泛应用，ALK+ NSCLC患者的生存获得了空前的提高，ALK突变也因此被称为“钻石突变”。本文梳理ALK-TKIs家族成员研究数据，旨在确定其在晚期ALK+ NSCLC治疗中的地位。
克唑替尼——廉颇老矣 宝刀不老
PROFILE系列研究奠定了克唑替尼在晚期ALK+ NSCLC患者中的治疗地位。从PROFILE1001/1005/1007研究证实克唑替尼在ALK+ NSCLC患者二线治疗中显著优于多西他赛或培美曲塞方案治疗。PROFILE1014和PROFILE1016研究结果显示，克唑替尼一线治疗晚期ALK+ NSCLC优于铂类/培美曲塞化疗。但新一代ALK-TKIs 在ORR、DCR、PFS、脑转移灶控制率等方面均优于克唑替尼的情况下，克唑替尼在晚期ALK+ NSCLC患者一线的治疗是否显得廉颇老矣？
2019年WCLC发布了一项日本的真实世界数据（WJOG9516L），该研究比较了一线克唑替尼序贯阿来替尼和一线阿来替尼的疗效。研究主要研究终点为TTF，序贯治疗组和阿来替尼组中位TTF为分别34.4个月vs 27.27个月（HR=0.709，P=0.0045）；序贯治疗组与阿来替尼组相比，中位OS无显著差异，分别88.4个月vs未达到（HR=0.954，P=0.7758）。因为TTF包含疾病进展、死亡、不良事件、受试者拒绝继续治疗等原因，所以TTF较PFS更能体现患者在真实世界中的治疗获益情况。此研究结果表明，克唑替尼序贯阿来替尼治疗的TTF显著长于一线阿来替尼治疗，这似乎也为晚期ALK+ NSCLC一线应用克唑替尼提供了数据支持。事实上，克唑替尼一线治疗晚期ALK+ NSCLC仍然是各大指南（NCCN、ESMO、CSCO等）的推荐。再结合各地实际情况，充分考虑药物经济学和可及性等因素，所以，尽管ALK-TKIs家族已有了更多的后来者，但克唑替尼也仍是ALK+ NSCLC一线治疗的选择。
塞瑞替尼——生不逢时 青春永驻
2014年塞瑞替尼凭借ASCEND-1研究出色的结果成为第一个FDA批准上市的第二代ALK-TKIs。后续ASCEND-2/4/6等研究优异的表现，确定了塞瑞替尼可用于晚期ALK+ NSCLC一线治疗及克唑替尼经治的二线治疗。但是，紧随其后的二代药物阿来替尼和布加替尼相继问世，及其临床试验数据的公布，塞瑞替尼是否还能在晚期ALK+ NSCLC的整体治疗中拥有一席之地呢？
与所有二代ALK-TKIs一样，塞瑞替尼具有很高的颅内转移病灶的控制率。ASCEND-4研究结果显示，塞瑞替尼总体颅内缓解率（OIRR）为44.0%，颅内疾病控制率（IDCR）高达80.0%。对于颅内转移基线可测量的晚期ALK+ NSCLC患者中位PFS达26.3个月。2019年ESMO大会上公布的ASCEND-7研究结果，塞瑞替尼治疗脑转移/脑膜转移的ALK+ 患者有效率可达到30%-60%，再次强化了塞瑞替尼在治疗脑转移/脑膜转移的ALK+ 患者中的重要地位。对于未接受过ALK-TKIs治疗的两个亚组，接受过脑放疗和未接受过脑放疗组的总体ORR较高，分别达到了50.0%和59.1%。四组患者DCR都有相当出色的表现（75%-85.7%）。塞瑞替尼在脑膜转移患者中疗效也远超预期，其DCR达到66.7%。当然，它也同样面临着阿来替尼、布加替尼和恩莎替尼等新品的强力阻击。
在既往研究中，色瑞替尼750mg空腹口服给药方式使82.9%的患者进行了剂量调整或中断、延迟，59.2%可能是由于药物所致3级以上不良反应造成的，这部分患者可能影响了塞瑞替尼的整体疗效结果。为了解决塞瑞替尼临床应用中高的不良反应发生率，ASCEND-8研究进一步探索了剂量方案，结果显示塞瑞替尼450mg/d随餐服用与750mg/d空腹服用的疗效相当，甚至更优，且毒副作用更小，患者可耐受性更好。2019年WCLC报道了一项塞瑞替尼中国真实世界研究结果，该真实世界研究纳入了51例接受塞瑞替尼450mg随餐服用给药方式治疗的ALK或ROS1阳性的NSCLC患者，其结果与ASCEND-8研究的结果一致。塞瑞替尼在晚期ALK-TKIs患者的整体治疗中应该仍然拥有一席之地。当然，是否能够“青春永驻”还需接收真实世界的洗礼。
阿来替尼—— 一骑绝尘 确定优选
阿来替尼是一种高选择性的第二代ALK-TKIs。ALEX研究、J-ALEX研究和ALESIA研究三项III期临床研究奠定了阿来替尼一线治疗ALK-TKIs患者的优选地位。相较于克唑替尼，阿来替尼不仅使患者的PFS显著延长（34.8个月vs 10.9个月；34.1个月vs 10.2个月；NR vs 11.1个月），同样使患者疾病进展或死亡风险显著降低，均超过50%（HR:0.43;0.37;0.22）。另外值得我们关注的是，阿来替尼可将CNS疾病进展的风险降低84%（HR=0.16,P<0.0001）。无论是否存在基线CNS转移，阿来替尼治疗组的12个月累计CNS进展率仅为9.4%，而克唑替尼组为41.4%。阿来替尼治疗晚期ALK-TKIs获得超长PFS，为该类患者一线治疗树立了一个新的标杆。
虽然有学者对此超长的PFS提出了质疑，但2019年ESMO年会上ALEX研究数据又一次更新， 再次确认了阿来替尼超长PFS的客观事实。阿来替尼组和克唑替尼组的中位随访时间分别为37.8个月和23.0个月，中位PFS分别为34.8个月和10.9个月，阿来替尼组降低57%疾病进展或死亡风险。对于脑转移患者阿来替尼的疗效依然优秀，对于基线合并CNS转移的患者，阿来替尼组和克唑替尼组的中位为PFS分别为25.4个月和7.4个月（HR=0.37）。OS数据依然未成熟，阿来替尼4年OS率达到64.5%。阿来替尼组在3倍长于克唑替尼组治疗的随访时间中，仍显示出更好的安全性。因此，各大指南毫无争议地确定了其一线优选地位。
阿来替尼用于克唑替尼进展或不耐受的晚期ALK-TKIs三线以上治疗效果同样很显著。2019年WCLC更新了ALUR研究效数据，相较化疗（多西他赛或培美曲塞），阿来替尼的ORR为50.6% vs 2.5%，中位PFS显著延长（10.9 个月vs1.4个月，HR=0.20）。两组中位OS无统计学差异，阿来替尼27.8个月vs化疗组未达到（P=0.76）。对于脑转移患者，阿来替尼组颅内ORR为66.7% vs 0%。同时，阿来替尼的不良反应也更少。阿来替尼也是晚期ALK-TKIs后线治疗的不错选择。
布加替尼—— 不甘人后 强者风范
布加替尼（Brigatinib）是第二代ALK/ROS1抑制剂，对于ALK耐药性突变有广泛的临床前活性，美国FDA已经批准用于克唑替尼治疗后进展的ALK+ NSCLC患者。2019年有多个布加替尼对于初治或ALK-TKIs经治晚期ALK+ NSCLC治疗疗效的临床试验数据公布，涉及一线、二线乃至三线的治疗，数据全面开花。
2019年ESMO Asia大会上发布了Ⅲ期ALTA-1L研究的最新数据。ALTA-1L研究旨在比较布加替尼与克唑替尼用于未经ALK抑制剂治疗的ALK+ NSCLC的疗效和安全性。主要终点BIRC评估的中位PFS两组分别为24.0个月和11.0个月(HR=0.49)。布加替尼同样有相当优秀的颅内疗效。对于基线伴有脑转移的患者，布加替尼组和克唑替尼组中位PFS两组分别为未达到和5.9个月(HR=0.25)，BIRC评估的颅内PFS，布加替尼组和克唑替尼组分别为24.0个月vs 5.6个月（HR=0.31）。同时布加替尼耐受性良好，没有发现新的安全性问题。布加替尼成为ALK+ NSCLC患者的一线治疗新选择。
布加替尼对于二代药物塞瑞替尼或阿来替尼耐药后患者治疗也进行了尝试，结果亦较满意。2019年WCLC会议上公布了K-ALTA研究的初步数据。9例入组患者中，接受仅阿来替尼治疗的4例（44%）,接受阿来替尼和塞瑞替尼治疗的4例（44%）,接受克唑替尼、阿来替尼和塞瑞替尼治疗的1例（11%）。布加替尼治疗的最佳疗效为PR的有5例，ORR为55.6%。2019年ASCO会议上公布了另一项布加替尼继续治疗二代ALK-TKIs治疗后发生疾病进展的ALK+ NSCLC的Ⅱ期试验的初步结果。研究入组了接收≥1种二代ALK-TKIs治疗进展的ALK+ NSCLC患者20例，其中接受克唑替尼的患者15例（75%），阿来替尼的患者16例（80%），色瑞替尼的患者6例（30%），在研药物的患者3例（15%）。布加替尼治疗的ORR为40%，中位PFS 6.4个月。以上两项试验结果表明，布加替尼具有很强的后线优势。虽然入组例数有限，但结果依然有很强的提示意义。另一项旨在评估布加替尼用于阿来替尼或色瑞替尼治疗期间进展的晚期ALK+ NSCLC患者的疗效和安全性的ALTA2试验（NCT03535740）也在本次大会上发布了招募信息。
恩沙替尼—— 国色“添”香 锦上添花
恩沙替尼 (Ensartinib )，是拥有完全自主知识产权的第二代ALK-TKIs，抑制力较比克唑替尼强10倍以上，对多个已知耐药位点，如G1269A，F1174等均有较好抑制作用，对于G1202R也具有中度活性。除ALK外，恩莎替尼对ROS1、C-met、TRK1/2/3等靶点均有抑制作用。这些优势一度让学界惊呼，恩沙替尼是否能够成为ALK-TKIs家族的一匹黑马？
恩沙替尼首先在美国开展Ⅰ期、Ⅱ期临床试验验，研究数据非常令人鼓舞。从Ⅰ期和Ⅱ期研究中可以看到，对于初治晚期ALK+ NSCLC，PFS达到26个月，ORR高达80%，DCR 87%。同时对于克唑替尼耐药的患者，DCR可以高达97%， PFS达到9.2个月，这是迄今为止二线治疗最优数据。张力教授发起了旨在研究恩沙替尼治疗克唑替尼耐药后的ALK+ NSCL疗效和安全性的多中心Ⅱ期国内注册研究。结果于2020年1月发表于The Lancet Respiratory Med.杂志上。结果显示，总体ORR为52.6%，DCR为93%，CNS的ORR 为71.4%，DCR为98%，中位PFS为11.2个月。此结果和同类产品相似，在颅内转移灶的控制率方面尤为突出。eXALT3研究是恩沙替尼与克唑替尼单药治疗ALK+ NSCLC的随机开放的国际多中心III期临床研究，截止到2018年11月入组完成，其中中国入组140例。相信，恩沙替尼胜出克唑替尼毫无悬念；更令人感兴趣的是它与其他二代ALK-TKIs药物在 PFS、ORR、DCR及脑部病灶控制率等指标上孰优孰劣（非头对头数据对比）。
劳拉替尼—— 一枝独秀 舍我其谁
劳拉替尼（Lorlatinib）是一种新型、可逆、强效小分子ALK和ROS1抑制剂，其对ALK已知的耐药突变均具有很强的抑制作用，因而被誉为第3代ALK抑制剂，也是唯一上市的第3代ALK-TKIs。2018年11月FDA批准劳拉替尼用于治疗克唑替尼治疗进展后或至少一种ALK-TKIs治疗进展后；或阿来替尼/色瑞替尼作为首个ALK-TKIs治疗进展后的ALK+ NSCLC患者。劳拉替尼获批基于一项全球多中心、多队列2 期研究，对于ALK+ 既往未经治疗的NSCLC患者，客观缓解率为90.0%，颅内总缓解率为66.7%；劳拉替尼二线或三线治疗使用过克唑替尼或者克唑替尼+化疗的患者，客观缓解率为69.5%；对于使用过2-3种ALK-TKIs外加化疗的患者，劳拉替尼作为三线甚至五线药物使用，客观缓解率依然达到38.7%。2019年尽管没有劳拉替尼的重磅临床研究发布，但已有的数据足以证明劳拉替尼的“保底”功能。相信，它也不会止步于此，进一步的研究值得期待！也希望劳拉替尼能够早日进入我国市场。
真实世界是否需要更多的ALK-TKIs—— 百花齐放 百家争艳
不同的ALK-TKIs具有相似但不同的耐药谱。
ALK-TKIs耐药机制相对复杂，仅AKL通路依赖耐药突变包括ALK激酶域点突变和ALK融合基因扩增。AKL激酶域位点突变通过改变蛋白立体构象修饰ALK-TKIs的结合位点，阻断与ALK-TKIs的结合导致耐药产生。一代到三代ALK-TKIs用药后耐药靶点改变及突变比例各有不同。克唑替尼耐药后，ALK依赖性耐药突变占比30%，且L1196M和G1269A为主的耐药突变占依赖性耐药突变的90%，二代ALK-TKIs ALK依赖性耐药突变占比60%-70%,且主要以G1202R为主要耐药突变，约占20%-40%。二代、三代ALK-TKIs的克服耐药的敏感位点不尽相同，可相互补充。塞瑞替尼可以克服L1196M、C1156Y、G1269A、S1206Y和I1171T等，但对G1202R和F1174C突变无效；阿来替尼主要针对L1196M、C1156Y和F1174L等位点；布加替尼对大多数的耐药位点有效，但对G1202R的有效率低；恩莎替尼对多个耐药位点，如G1269A，F1174等均有较好抑制作用，对于G1202R也具有中度活性。劳拉替尼的抗耐药谱更加广泛，不仅能够对抗常见的L1196M和G1269A等突变位点，且对G1202R亦有较好的敏感性。
不同ALK-TKIs药物作用的相互影响。
《新英格兰医学杂志》的一篇报道中提及，患者应用克唑替尼后出现C1156Y突变导致耐药，应用二代ALK-TKIs无应答，应用劳拉替尼有效。后肿瘤复发，发现除C1156Y突变之外还有ALK L1198F突变。L1198F突变通过空间干扰与药物的结合使得对劳拉替尼耐药。但L1198F增强与克唑替尼的结合，消除C1156Y的作用，并使耐药肿瘤对克唑替尼复敏。
不同ALK-TKIs的不良反应谱不同。
真实世界中患者在的个体状况亦是千差万别，所以临床药物选择是需要结合患者的具体情况，选择能够给患者带来最小损害、最大获益的药物。同时药物经济学及药物可及性等因素也要求多种ALK-TKIs药物的同时存在。
血液样本NGS检测ALK融合——初步看好 未来可期
2019ESMO公布了BFAST研究的初步数据，该研究是一线全球II/III期、多队列研究，在初治晚期NSCLC患者中，前瞻性的评估基于外周血的生物标志物与靶向或免疫治疗临床疗效的关系。对于ALK 融合基因的临床研究来说，使用血液标本NGS分析入组更是全球首例。试验成功的达到了主要研究终点：研究者评估ORR 87.4%，独立评审委员会ORR 92.0%。研究者评估的中位PFS未达到，但12m的PFS率为78.4%，已然超过ALEX研究中的68.4%。阿来替尼安全性的结果与其大型三期临床研究和真实世界的数据相符。结果验证了基于血液的NGS是一种可指导ALK+ NSCLC临床决策的临床实用方法。
总结
ALK-TKIs家族成员的发展壮大，给更多的患者带来了越来越长的PFS和OS，真正使晚期ALK+ NSCLC患者进入“慢病时代”。
多种ALK-TKIs存在的必要性不言而喻，ALK+ NSCLC患者没有ALK-TKIs是万万不成的，仅靠ALK-TKIs 也是不足的。
多种手段、多种药物、多种模式的探讨有利于进一步提升患者的综合疗效。
动态监测组织和/或液体肿瘤基因变异对于ALK+ NSCLC患者的全程管理，最大程度的实现精准治疗是十分必要的。
专家简介
姜达
主任医师、教授、博士研究生导师、河北省肿瘤内科诊疗中心主任、河北医科大学第四医院肿瘤内科主任、河北省医疗质量管理与控制中心肿瘤内科专业主任、河北省抗癌协会常务理事、河北省临床肿瘤学会常务理事、河北省肿瘤防治联合会常务理事、河北省抗癌协会 肿瘤转移专业委员会主任委员、河北省抗癌协会 肿瘤精准治疗专业委员会主任委员 、河北省临床肿瘤学会 血管靶向治疗专家委员会主任委员、河北省肿瘤防治联合会 肿瘤支持治疗专业委员会主任委员、中华医学会医疗鉴定专家库成员。
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