本文作者 姜達 河北醫科大學第四醫院
導語
間變性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因在肺癌中突變率為3%-8%，多見於亞裔、非吸菸、年輕腺癌患者，最常見的突變類型為EML4-ALK的融合。隨著更多的ALK-TKIs藥物的相繼問世及在臨床上的廣泛應用，ALK+ NSCLC患者的生存獲得了空前的提高，ALK突變也因此被稱為“鑽石突變”。本文梳理ALK-TKIs家族成員研究數據，旨在確定其在晚期ALK+ NSCLC治療中的地位。
克唑替尼——廉頗老矣 寶刀不老
PROFILE系列研究奠定了克唑替尼在晚期ALK+ NSCLC患者中的治療地位。從PROFILE1001/1005/1007研究證實克唑替尼在ALK+ NSCLC患者二線治療中顯著優於多西他賽或培美曲塞方案治療。PROFILE1014和PROFILE1016研究結果顯示，克唑替尼一線治療晚期ALK+ NSCLC優於鉑類/培美曲塞化療。但新一代ALK-TKIs 在ORR、DCR、PFS、腦轉移灶控制率等方面均優於克唑替尼的情況下，克唑替尼在晚期ALK+ NSCLC患者一線的治療是否顯得廉頗老矣？
2019年WCLC發佈了一項日本的真實世界數據（WJOG9516L），該研究比較了一線克唑替尼序貫阿來替尼和一線阿來替尼的療效。研究主要研究終點為TTF，序貫治療組和阿來替尼組中位TTF為分別34.4個月vs 27.27個月（HR=0.709，P=0.0045）；序貫治療組與阿來替尼組相比，中位OS無顯著差異，分別88.4個月vs未達到（HR=0.954，P=0.7758）。因為TTF包含疾病進展、死亡、不良事件、受試者拒絕繼續治療等原因，所以TTF較PFS更能體現患者在真實世界中的治療獲益情況。此研究結果表明，克唑替尼序貫阿來替尼治療的TTF顯著長於一線阿來替尼治療，這似乎也為晚期ALK+ NSCLC一線應用克唑替尼提供了數據支持。事實上，克唑替尼一線治療晚期ALK+ NSCLC仍然是各大指南（NCCN、ESMO、CSCO等）的推薦。再結合各地實際情況，充分考慮藥物經濟學和可及性等因素，所以，儘管ALK-TKIs家族已有了更多的後來者，但克唑替尼也仍是ALK+ NSCLC一線治療的選擇。
塞瑞替尼——生不逢時 青春永駐
2014年塞瑞替尼憑藉ASCEND-1研究出色的結果成為第一個FDA批准上市的第二代ALK-TKIs。後續ASCEND-2/4/6等研究優異的表現，確定了塞瑞替尼可用於晚期ALK+ NSCLC一線治療及克唑替尼經治的二線治療。但是，緊隨其後的二代藥物阿來替尼和布加替尼相繼問世，及其臨床試驗數據的公佈，塞瑞替尼是否還能在晚期ALK+ NSCLC的整體治療中擁有一席之地呢？
與所有二代ALK-TKIs一樣，塞瑞替尼具有很高的顱內轉移病灶的控制率。ASCEND-4研究結果顯示，塞瑞替尼總體顱內緩解率（OIRR）為44.0%，顱內疾病控制率（IDCR）高達80.0%。對於顱內轉移基線可測量的晚期ALK+ NSCLC患者中位PFS達26.3個月。2019年ESMO大會上公佈的ASCEND-7研究結果，塞瑞替尼治療腦轉移/腦膜轉移的ALK+ 患者有效率可達到30%-60%，再次強化了塞瑞替尼在治療腦轉移/腦膜轉移的ALK+ 患者中的重要地位。對於未接受過ALK-TKIs治療的兩個亞組，接受過腦放療和未接受過腦放療組的總體ORR較高，分別達到了50.0%和59.1%。四組患者DCR都有相當出色的表現（75%-85.7%）。塞瑞替尼在腦膜轉移患者中療效也遠超預期，其DCR達到66.7%。當然，它也同樣面臨著阿來替尼、布加替尼和恩莎替尼等新品的強力阻擊。
在既往研究中，色瑞替尼750mg空腹口服給藥方式使82.9%的患者進行了劑量調整或中斷、延遲，59.2%可能是由於藥物所致3級以上不良反應造成的，這部分患者可能影響了塞瑞替尼的整體療效結果。為了解決塞瑞替尼臨床應用中高的不良反應發生率，ASCEND-8研究進一步探索了劑量方案，結果顯示塞瑞替尼450mg/d隨餐服用與750mg/d空腹服用的療效相當，甚至更優，且毒副作用更小，患者可耐受性更好。2019年WCLC報道了一項塞瑞替尼中國真實世界研究結果，該真實世界研究納入了51例接受塞瑞替尼450mg隨餐服用給藥方式治療的ALK或ROS1陽性的NSCLC患者，其結果與ASCEND-8研究的結果一致。塞瑞替尼在晚期ALK-TKIs患者的整體治療中應該仍然擁有一席之地。當然，是否能夠“青春永駐”還需接收真實世界的洗禮。
阿來替尼—— 一騎絕塵 確定優選
阿來替尼是一種高選擇性的第二代ALK-TKIs。ALEX研究、J-ALEX研究和ALESIA研究三項III期臨床研究奠定了阿來替尼一線治療ALK-TKIs患者的優選地位。相較於克唑替尼，阿來替尼不僅使患者的PFS顯著延長（34.8個月vs 10.9個月；34.1個月vs 10.2個月；NR vs 11.1個月），同樣使患者疾病進展或死亡風險顯著降低，均超過50%（HR:0.43;0.37;0.22）。另外值得我們關注的是，阿來替尼可將CNS疾病進展的風險降低84%（HR=0.16,P<0.0001）。無論是否存在基線CNS轉移，阿來替尼治療組的12個月累計CNS進展率僅為9.4%，而克唑替尼組為41.4%。阿來替尼治療晚期ALK-TKIs獲得超長PFS，為該類患者一線治療樹立了一個新的標杆。
雖然有學者對此超長的PFS提出了質疑，但2019年ESMO年會上ALEX研究數據又一次更新， 再次確認了阿來替尼超長PFS的客觀事實。阿來替尼組和克唑替尼組的中位隨訪時間分別為37.8個月和23.0個月，中位PFS分別為34.8個月和10.9個月，阿來替尼組降低57%疾病進展或死亡風險。對於腦轉移患者阿來替尼的療效依然優秀，對於基線合併CNS轉移的患者，阿來替尼組和克唑替尼組的中位為PFS分別為25.4個月和7.4個月（HR=0.37）。OS數據依然未成熟，阿來替尼4年OS率達到64.5%。阿來替尼組在3倍長於克唑替尼組治療的隨訪時間中，仍顯示出更好的安全性。因此，各大指南毫無爭議地確定了其一線優選地位。
阿來替尼用於克唑替尼進展或不耐受的晚期ALK-TKIs三線以上治療效果同樣很顯著。2019年WCLC更新了ALUR研究效數據，相較化療（多西他賽或培美曲塞），阿來替尼的ORR為50.6% vs 2.5%，中位PFS顯著延長（10.9 個月vs1.4個月，HR=0.20）。兩組中位OS無統計學差異，阿來替尼27.8個月vs化療組未達到（P=0.76）。對於腦轉移患者，阿來替尼組顱內ORR為66.7% vs 0%。同時，阿來替尼的不良反應也更少。阿來替尼也是晚期ALK-TKIs後線治療的不錯選擇。
布加替尼—— 不甘人後 強者風範
布加替尼（Brigatinib）是第二代ALK/ROS1抑制劑，對於ALK耐藥性突變有廣泛的臨床前活性，美國FDA已經批准用於克唑替尼治療後進展的ALK+ NSCLC患者。2019年有多個布加替尼對於初治或ALK-TKIs經治晚期ALK+ NSCLC治療療效的臨床試驗數據公佈，涉及一線、二線乃至三線的治療，數據全面開花。
2019年ESMO Asia大會上發佈了Ⅲ期ALTA-1L研究的最新數據。ALTA-1L研究旨在比較布加替尼與克唑替尼用於未經ALK抑制劑治療的ALK+ NSCLC的療效和安全性。主要終點BIRC評估的中位PFS兩組分別為24.0個月和11.0個月(HR=0.49)。布加替尼同樣有相當優秀的顱內療效。對於基線伴有腦轉移的患者，布加替尼組和克唑替尼組中位PFS兩組分別為未達到和5.9個月(HR=0.25)，BIRC評估的顱內PFS，布加替尼組和克唑替尼組分別為24.0個月vs 5.6個月（HR=0.31）。同時布加替尼耐受性良好，沒有發現新的安全性問題。布加替尼成為ALK+ NSCLC患者的一線治療新選擇。
布加替尼對於二代藥物塞瑞替尼或阿來替尼耐藥後患者治療也進行了嘗試，結果亦較滿意。2019年WCLC會議上公佈了K-ALTA研究的初步數據。9例入組患者中，接受僅阿來替尼治療的4例（44%）,接受阿來替尼和塞瑞替尼治療的4例（44%）,接受克唑替尼、阿來替尼和塞瑞替尼治療的1例（11%）。布加替尼治療的最佳療效為PR的有5例，ORR為55.6%。2019年ASCO會議上公佈了另一項布加替尼繼續治療二代ALK-TKIs治療後發生疾病進展的ALK+ NSCLC的Ⅱ期試驗的初步結果。研究入組了接收≥1種二代ALK-TKIs治療進展的ALK+ NSCLC患者20例，其中接受克唑替尼的患者15例（75%），阿來替尼的患者16例（80%），色瑞替尼的患者6例（30%），在研藥物的患者3例（15%）。布加替尼治療的ORR為40%，中位PFS 6.4個月。以上兩項試驗結果表明，布加替尼具有很強的後線優勢。雖然入組例數有限，但結果依然有很強的提示意義。另一項旨在評估布加替尼用於阿來替尼或色瑞替尼治療期間進展的晚期ALK+ NSCLC患者的療效和安全性的ALTA2試驗（NCT03535740）也在本次大會上發佈了招募信息。
恩沙替尼—— 國色“添”香 錦上添花
恩沙替尼 (Ensartinib )，是擁有完全自主知識產權的第二代ALK-TKIs，抑制力較比克唑替尼強10倍以上，對多個已知耐藥位點，如G1269A，F1174等均有較好抑制作用，對於G1202R也具有中度活性。除ALK外，恩莎替尼對ROS1、C-met、TRK1/2/3等靶點均有抑制作用。這些優勢一度讓學界驚呼，恩沙替尼是否能夠成為ALK-TKIs家族的一匹黑馬？
恩沙替尼首先在美國開展Ⅰ期、Ⅱ期臨床試驗驗，研究數據非常令人鼓舞。從Ⅰ期和Ⅱ期研究中可以看到，對於初治晚期ALK+ NSCLC，PFS達到26個月，ORR高達80%，DCR 87%。同時對於克唑替尼耐藥的患者，DCR可以高達97%， PFS達到9.2個月，這是迄今為止二線治療最優數據。張力教授發起了旨在研究恩沙替尼治療克唑替尼耐藥後的ALK+ NSCL療效和安全性的多中心Ⅱ期國內註冊研究。結果於2020年1月發表於The Lancet Respiratory Med.雜誌上。結果顯示，總體ORR為52.6%，DCR為93%，CNS的ORR 為71.4%，DCR為98%，中位PFS為11.2個月。此結果和同類產品相似，在顱內轉移灶的控制率方面尤為突出。eXALT3研究是恩沙替尼與克唑替尼單藥治療ALK+ NSCLC的隨機開放的國際多中心III期臨床研究，截止到2018年11月入組完成，其中中國入組140例。相信，恩沙替尼勝出克唑替尼毫無懸念；更令人感興趣的是它與其他二代ALK-TKIs藥物在 PFS、ORR、DCR及腦部病灶控制率等指標上孰優孰劣（非頭對頭數據對比）。
勞拉替尼—— 一枝獨秀 捨我其誰
勞拉替尼（Lorlatinib）是一種新型、可逆、強效小分子ALK和ROS1抑制劑，其對ALK已知的耐藥突變均具有很強的抑制作用，因而被譽為第3代ALK抑制劑，也是唯一上市的第3代ALK-TKIs。2018年11月FDA批准勞拉替尼用於治療克唑替尼治療進展後或至少一種ALK-TKIs治療進展後；或阿來替尼/色瑞替尼作為首個ALK-TKIs治療進展後的ALK+ NSCLC患者。勞拉替尼獲批基於一項全球多中心、多隊列2 期研究，對於ALK+ 既往未經治療的NSCLC患者，客觀緩解率為90.0%，顱內總緩解率為66.7%；勞拉替尼二線或三線治療使用過克唑替尼或者克唑替尼+化療的患者，客觀緩解率為69.5%；對於使用過2-3種ALK-TKIs外加化療的患者，勞拉替尼作為三線甚至五線藥物使用，客觀緩解率依然達到38.7%。2019年儘管沒有勞拉替尼的重磅臨床研究發佈，但已有的數據足以證明勞拉替尼的“保底”功能。相信，它也不會止步於此，進一步的研究值得期待！也希望勞拉替尼能夠早日進入我國市場。
真實世界是否需要更多的ALK-TKIs—— 百花齊放 百家爭豔
不同的ALK-TKIs具有相似但不同的耐藥譜。
ALK-TKIs耐藥機制相對複雜，僅AKL通路依賴耐藥突變包括ALK激酶域點突變和ALK融合基因擴增。AKL激酶域位點突變通過改變蛋白立體構象修飾ALK-TKIs的結合位點，阻斷與ALK-TKIs的結合導致耐藥產生。一代到三代ALK-TKIs用藥後耐藥靶點改變及突變比例各有不同。克唑替尼耐藥後，ALK依賴性耐藥突變佔比30%，且L1196M和G1269A為主的耐藥突變佔依賴性耐藥突變的90%，二代ALK-TKIs ALK依賴性耐藥突變佔比60%-70%,且主要以G1202R為主要耐藥突變，約佔20%-40%。二代、三代ALK-TKIs的克服耐藥的敏感位點不盡相同，可相互補充。塞瑞替尼可以克服L1196M、C1156Y、G1269A、S1206Y和I1171T等，但對G1202R和F1174C突變無效；阿來替尼主要針對L1196M、C1156Y和F1174L等位點；布加替尼對大多數的耐藥位點有效，但對G1202R的有效率低；恩莎替尼對多個耐藥位點，如G1269A，F1174等均有較好抑制作用，對於G1202R也具有中度活性。勞拉替尼的抗耐藥譜更加廣泛，不僅能夠對抗常見的L1196M和G1269A等突變位點，且對G1202R亦有較好的敏感性。
不同ALK-TKIs藥物作用的相互影響。
《新英格蘭醫學雜誌》的一篇報道中提及，患者應用克唑替尼後出現C1156Y突變導致耐藥，應用二代ALK-TKIs無應答，應用勞拉替尼有效。後腫瘤復發，發現除C1156Y突變之外還有ALK L1198F突變。L1198F突變通過空間干擾與藥物的結合使得對勞拉替尼耐藥。但L1198F增強與克唑替尼的結合，消除C1156Y的作用，並使耐藥腫瘤對克唑替尼復敏。
不同ALK-TKIs的不良反應譜不同。
真實世界中患者在的個體狀況亦是千差萬別，所以臨床藥物選擇是需要結合患者的具體情況，選擇能夠給患者帶來最小損害、最大獲益的藥物。同時藥物經濟學及藥物可及性等因素也要求多種ALK-TKIs藥物的同時存在。
血液樣本NGS檢測ALK融合——初步看好 未來可期
2019ESMO公佈了BFAST研究的初步數據，該研究是一線全球II/III期、多隊列研究，在初治晚期NSCLC患者中，前瞻性的評估基於外周血的生物標誌物與靶向或免疫治療臨床療效的關係。對於ALK 融合基因的臨床研究來說，使用血液標本NGS分析入組更是全球首例。試驗成功的達到了主要研究終點：研究者評估ORR 87.4%，獨立評審委員會ORR 92.0%。研究者評估的中位PFS未達到，但12m的PFS率為78.4%，已然超過ALEX研究中的68.4%。阿來替尼安全性的結果與其大型三期臨床研究和真實世界的數據相符。結果驗證了基於血液的NGS是一種可指導ALK+ NSCLC臨床決策的臨床實用方法。
總結
ALK-TKIs家族成員的發展壯大，給更多的患者帶來了越來越長的PFS和OS，真正使晚期ALK+ NSCLC患者進入“慢病時代”。
多種ALK-TKIs存在的必要性不言而喻，ALK+ NSCLC患者沒有ALK-TKIs是萬萬不成的，僅靠ALK-TKIs 也是不足的。
多種手段、多種藥物、多種模式的探討有利於進一步提升患者的綜合療效。
動態監測組織和/或液體腫瘤基因變異對於ALK+ NSCLC患者的全程管理，最大程度的實現精準治療是十分必要的。
專家簡介
姜達
主任醫師、教授、博士研究生導師、河北省腫瘤內科診療中心主任、河北醫科大學第四醫院腫瘤內科主任、河北省醫療質量管理與控制中心腫瘤內科專業主任、河北省抗癌協會常務理事、河北省臨床腫瘤學會常務理事、河北省腫瘤防治聯合會常務理事、河北省抗癌協會 腫瘤轉移專業委員會主任委員、河北省抗癌協會 腫瘤精準治療專業委員會主任委員 、河北省臨床腫瘤學會 血管靶向治療專家委員會主任委員、河北省腫瘤防治聯合會 腫瘤支持治療專業委員會主任委員、中華醫學會醫療鑑定專家庫成員。
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