2020年2月27日凌晨，《自然》期刊在線發表了題為《兩個保守的表觀遺傳調控因子妨礙健康衰老》的研究論文，該研究由中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心（神經科學研究所）、上海腦科學與類腦研究中心、神經科學國家重點實驗室蔡時青研究組與中國科學院上海巴斯德研究所江陸斌研究組合作完成。
衰老是生物體隨時間推移各項生理功能逐漸退化，最後死亡的生理過程；衰老也是一些慢性疾病，如阿爾茲海默氏症、癌症、糖尿病最大的風險因素。健康長壽是人類美好夢想。目前科學家已經發現有上百個基因可以延長壽命，對長壽的生物學機理有了一定的認識。然而，延長壽命應以延緩老化，保持健康的行為和認知能力為前提，最近研究表明延長壽命不一定延緩衰老過程中的行為能力和認知功能退化。因此，如何實現老年人口在延長壽命的過程中保持健康的狀態，減少失智或者生活不能自理的失能老人是亟待解決的，也是極具挑戰的重要問題。
蔡時青研究組前期工作闡明瞭長壽基因不一定延緩衰老過程中動物的行為退化，發現提高神經遞質可改善老年動物行為能力（Yin et. al. Journal of Neuroscience，2014），老年時期神經遞質功能不同是個體之間存在衰老速度差異的重要原因（Yin et. al. Nature, 2017）。
在本項研究中，蔡時青研究組與江陸斌研究組合作，結合秀麗隱杆線蟲、小鼠兩種模式動物和人類大腦基因表達數據庫尋找抗衰老靶標基因，解析衰老的調控機制。秀麗隱杆線蟲是一種可以獨立生活的微小動物(成蟲體長僅1毫米), 其遺傳背景清楚、生活史短、行為清晰，是目前研究衰老的重要模式生物。研究人員首先利用秀麗線蟲生活週期短的特點，以神經遞質功能變化為指標，在全基因組水平上進行篩選、尋找調控衰老的基因，獲得了59個候選基因。通過構建這些候選基因之間的相互作用網絡，發現其中兩個表觀遺傳調控因子BAZ-2和SET-6位於該調控網絡的關鍵節點，並且主要表達在神經系統中。降低BAZ-2和SET-6功能顯著提高老年線蟲的神經遞質水平，延緩衰老過程中線蟲的行為功能退化。BAZ-2和SET-6人的同源基因分別為BAZ2B和EHMT1。在人類大腦中，BAZ2B和EHMT1的表達量隨衰老逐漸增加，且與阿爾茲海默氏症病情進展呈正相關。另外，降低Baz2b的功能可以提高老年小鼠的認知功能，並緩解小鼠隨年齡體重增加的現象。這些結果表明BAZ2B和EHMT1是重要的調控衰老進程的因子，是新的抗衰老靶標基因。
線粒體是細胞的能量工廠，衰老過程中線粒體功能下降是組織功能退化的重要原因。研究人員發現，BAZ-2/BAZ2B和SET-6/EHMT1通過調控線粒體功能改變衰老進程。BAZ-2/BAZ2B和SET-6/EHMT1結合線粒體功能相關基因的啟動子區域，改變組蛋白的表觀遺傳修飾，進而調控這些基因表達。降低BAZ-2/BAZ2B和SET-6/EHMT1功能提高線蟲或小鼠大腦的線粒體功能，這是老年線蟲/小鼠維持較高行為能力的重要原因。此外，通過分析人類大腦基因表達數據庫，研究人員發現在阿爾茲海默氏症病人的大腦中BAZ2B和EHMT1表達量和線粒體內關鍵蛋白的表達量呈顯著負相關，提示BAZ2B和EHMT1在人腦中也可以調控線粒體功能。
老年性神經退行性疾病發生在衰老的大腦環境下，理解大腦衰老的調控機制對於防治這些腦疾病至關重要。該研究結合多種模式動物，使用多種方法從不同層面解析衰老的調控機制，揭示了神經系統衰老的基因調控網絡；闡明瞭BAZ2B在認知衰老中的作用，發現了BAZ2B這一全新的抗衰老靶點，為延緩大腦衰老提供新的理論依據和作用靶標。
該項工作由博士研究生袁潔、常思源、尹世剛、劉至洋和程秀在蔡時青研究員與江陸斌研究員的指導下完成，腦智卓越中心蔡時青研究組的劉喜娟、江強、高革等其他成員積極參與，並得到了腦智卓越中心非人靈長類研究平臺、實驗動物平臺、分子細胞技術平臺和光學成像平臺的大力支持。該工作得到國家自然科學基金委員會、科技部、中科院和上海市項目的資助。
圖注（A）BAZ2B和EHMT1在衰老大腦中的表達水平（來自兩個不同數據庫的結果）。（B）BAZ2B和EHMT1的表達量與阿爾茲海默氏症病情呈正相關。（C）年輕和年老的WT、Baz2b+/-和Baz2b-/-小鼠的體重。（D）年輕和年老的野生型（WT）, Baz2b雜合（Baz2b+/-）, Baz2b敲除（Baz2b-/-）小鼠在新位置識別測試中的位置識別能力。（E）表觀遺傳因子調節線粒體功能和衰老工作模式圖。
新發現的意義
衰老是神經退行性疾病發生最主要的風險因素，老年性神經退行性疾病的發生和發展在衰老大腦的分子細胞環境中進行，理解大腦衰老的調控機制對防治這些疾病至關重要。
該工作通過全基因組篩選，首次展示了一個廣泛的調控衰老相關行為退化的基因圖譜，發現一系列潛在調控行為退化的基因，並鑑定出兩個表觀遺傳調控因子BAZ-2/BAZ2B和SET-6/EHMT1妨礙健康衰老，降低這兩個基因的功能可以提高線粒體功能進而改善認知衰老。該研究闡明瞭BAZ2B在認知衰老中的作用，發現了BAZ2B這個全新的抗衰老基因靶標。
該工作還結合多種模式動物，從多層面闡明瞭認知衰老的調控機制，為今後更加全面的理解健康衰老的機制打下了良好基礎；該研究為大腦衰老的機制提供了新的解釋，為延緩大腦衰老提供了新的理論依據和作用靶標。
該研究篩選到的表觀遺傳調控因子的表達水平與阿爾茲海默病進程成正相關，下一步，研究組將在阿爾茲海默病模型小鼠中研究發現的表觀遺傳調控因子是否能夠影響疾病中的智力衰退行為，並探尋其機制。同時也嘗試以發現的表觀遺傳調控因子為靶點去篩選能夠調節衰老或者疾病過程中行為退化的小分子藥物。
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