娇娇牛023
肺癌是全球范围内引起癌症死亡的最主要原因。在过去的20年中，肺癌的治疗取得了重大的进展，变革从化疗到靶向治疗和免疫治疗。毫无疑问，靶向治疗的出现和发展对于非小细胞肺癌的治疗起到了重大的意义。
但也不可否认，靶向治疗的耐药问题仍然是治疗的很大障碍，第一代靶向治疗药物的平均耐药时间只有10个月左右。对于靶向治疗的研究还在继续，接下来就为您盘点一下，靶向治疗的耐药后怎么办。
吉非替尼联合铂类化疗可提高EGFR突变非小细胞肺癌的总生存期。这是NEJ009三期临床试验结果，344名既往未接受过治疗的晚期或复发的EGFR突变非小细胞肺癌患者随机接受吉非替尼单独治疗或吉非替尼联合卡铂及培美曲塞治疗。与吉非替尼单独治疗相比，靶向治疗联合化疗的患者疾病无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）显著延长（PFS：20.9个月vs11.2个月，P <0.001；OS：52.2个月vs38.8个月，P = 0.013）。此外，联合治疗组和单药治疗组的总有效率分别为84.0％和67.4％。
这些数据提示，吉非替尼联合卡铂和培美曲塞，可能是一线治疗晚期EGFR突变非小细胞肺癌的有效选择。
贝伐珠单抗联合厄洛替尼一线治疗EGFR阳性的晚期非鳞状非小细胞肺癌，可显著延长疾病无进展时间。临床试验结果显示，中位疾病无进展生存期达16.9个月，中位总生存期接近5年。
此外，除去厄洛替尼，奥希替尼作为三代EGFR TKI药物也已经在国内获批上市，贝伐珠单抗联合奥希替尼的探索性Ⅰ期研究结果显示，76%（13/17）的患者获得部分或完全缓解，毒副作用较少。
劳拉替尼联合Avelumab对ALK突变的非小细胞肺癌患者显示出抗肿瘤活性，并且副作用可耐受。
在开展的众多靶向治疗联合免疫治疗的临床试验中，都因为大量的不可耐受的副作用而停止。而Avelumab联合劳拉替尼的临床试验结果，将会带给患者一些希望。
JAVELIN Lung 101是一项开放、多中心的剂量研究试验（IB/II期），用于评估劳拉替尼或克唑替尼联合Avelumab，对于晚期非小细胞肺癌患者的安全性，耐受性以及抗肿瘤活性。
试验结果显示，劳拉替尼联合Avelumab对于ALK突变的非小细胞肺癌患者，并未出现剂量限制性毒性事件，并且客观有效率为46.4%。
最新靶向药物问世
达克替尼
达克替尼是一种不可逆的泛人表皮生长因子受体酪氨酸酶抑制剂。ARCHER1050三期临床试验显示，相比于吉非替尼，二代EGFR靶向药物达克替尼能够明显改善EGFR突变的非小细胞肺癌患者的疾病无进展生存期（14.7个月vs9.2个月，P<0.0001）和总生存期（34.1个月vs26.8个月，P=0.0438）。
这些数据提示，与标准治疗吉非替尼相比，达克替尼有望成为EGFR突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗选择之一。
奥希替尼
近日,奥希替尼被美国食品和药品管理局（FDA）批准成为EGFR突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗药物。
FLAURA 是一项随机、双盲、国际多中心的 III 期临床试验，共纳入了 556 名既往未接受任何治疗的局部晚期或转移性 EGFR 突变的非小细胞肺癌患者。与目前标准一线治疗（厄洛替尼或吉非替尼）相比，奥希替尼降低了54％的疾病进展风险（中位无进展生存期：18.9个月vs 10.2个月）。
此外，除去联合用药及最新靶向治疗药物问世带来的耐药时间的延长外，患者在使用靶向治疗药物时还应该注意按时按量的进行服用并对可耐受的副作用进行适当的干预，不到万不得已，不要因为副作用而停止用药。
参考文献
[1] Furlow, B., Avelumab Plus Lorlatinib Active in ALK+ NSCLC., http://www.cancernetwork.com/asco-lung-cancer/avelumab-plus-lorlatinib-active-alk-nsclc.
[2] Nam, J., Gefitinib Plus Platinum-Doublet Chemotherapy May Improve Overall Survival in EGFR-Positive NSCLC., https://www.cancertherapyadvisor.com/asco-2018/lung-cancer-nsclc-gefitinib-platinum-chemo-improves-survival-egfr/article/771618/.
以上问题由美中嘉和医疗团队整理回答
MH致愈
靶向抗癌药是近几十年来，肿瘤治疗领域的一个非常大的进步，它突破传统的三大治疗模式，为很多患者带来了生存获益，甚至有少数病人达到长期带瘤生存。但是靶向药物并不是神药，第一，它不能包治百病，只有有相应靶点的病人才可能有效。第二，即便有效，部分病人的效果只能维持一段时间，也就是说靶向药耐药了，肿瘤细胞非常狡猾，会不断的发生基因再突变，引起耐药的发生。对于肺癌病人来说，如果靶向药物出现耐药了，怎么办呢？
1.更换其他靶向药 比如针对EGFR基因突变的一代靶向药吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等，如果出现耐药，首先得再次检测相关基因，经检测确认存在EGFR T790M突变阳性者，可以选择三代靶向药物奥西替尼。对于ALK基因突变阳性的病人，如果一代的靶向药克唑替尼耐药，目前已经有二代的药物问世，它们是色瑞替尼、艾乐替尼，三代的ALK药物3922也在进行临床研究中。
2.使用抗血管生成药物 血管生成是促进肿瘤生长和转移的重要机制。在非小细胞肺癌中，血管内皮生长因子（VEGF）、血小板源性生长因子（PDGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）均有表达，抗血管生成药物作用于 VEGF 等促血管生成因子及其酪氨酸激酶。抗血管生成药物，其实也属于靶向药物范畴，目前用于肺癌药物包括贝伐单抗、雷莫芦单抗、尼达尼布。其他还有中国自主研发的静脉抗血管生成药恩度；口服抗血管生成药安罗替尼、阿帕替尼。目前静脉用抗血管生成药单药有效率低，一般与化疗药物联合使用，与化疗一起具有协同作用。抗血管生成药物的优点是不需要检测靶点，没有出血倾向的非鳞癌患者均可使用。安罗替尼和阿帕替尼在一些鳞癌患者中也获得了一些比较好的治疗效果。
3.免疫治疗 肿瘤免疫治疗就是通过恢复机体正常的免疫体统，从而控制或杀灭肿瘤细胞的一种治疗方式。如今问世的用于肺癌的免疫治疗药物包括PD-1/PD-L1抑制剂（O药、K药等）、CTLA-4 抑制剂。免疫治疗可以说是肿瘤治疗中划时代的进步，让许多肺癌患者生存得到进一步的延长。
4.化疗 不管是靶向药物还是免疫治疗药物，由于前期的研发成本高，这些药物都比较昂贵，如果经济条件一般，在一代靶向药物耐药后，也可以考虑不同的化疗方案化疗，毕竟肺癌化疗可选择的药物和方案还是比较多的。
肺癌靶向药物耐药后，还是有不少办法可以选择。魔高一尺，道高一丈，无论肿瘤细胞怎么狡猾，科学研究的脚步从未停止，肺癌靶向药物一代耐药可以二代，三代的药物，可以选择抗血管生成药物，可以使用免疫治疗药物，相信将来还会有更多的药物和方法问世。
胡洋
肺癌靶向药物耐药后怎么办？
肺癌靶向治疗为很多患者带来希望，部分患者可以做到带瘤长期生存。但是我们也认识到只有很少的一部分患者口服靶向药物七八年甚至十年不耐药的。例如：EGFR基因突变的患者口服第一代靶向药物吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼后，平均在11个月左右会出现耐药。ALK基因突变的肺癌患者口服对应第一代靶向药物克唑替尼9个月左右会出现耐药。
出现耐药以后，第一件事就是需要再活检，通俗点说法就是把肺癌组织再取一点出来做基因检测。比如EGFR 19del突变的肺癌，口服第一代靶向药物耐药后，有55%患者可能会出现T790M突变，这部分口服第三代靶向药物奥希替尼效果很好；还有少数患者会出现met、braf等突变，可以选择对应的靶向药物；还有低于5%的患者会出现向小细胞肺癌转化的情况，这个时候就需要用治疗小细胞肺癌的EC/EP方案。可能有一部分人靶向药物耐药后，再活检结果没有配对的靶向药物可以吃，化疗也是一个重要治疗手段。
例如下图，一例EGFR基因突变，易瑞沙耐药的肺癌。可惜再活检没有T790M突变，不能继续使用靶向药物。改用培美曲赛化疗，所幸的是，效果很好，肺部病灶和脑转移病灶都在逐渐缩小。
医疗科普徐医生
【 编号WD288】
肺癌靶向药物治疗过程中除了一些毒副作用要注意、处理，还有一个问题就是耐药，如果发生耐药，继续治疗益处不大、或者没有益处。
耐药是一个大概的概念，不是说昨天还有效，今天就耐药了，怎么判断呢？病情有没有进展，肺癌复查项目有头部MRI、或CT，胸部CT，腹部肝脏、肾上腺超声，骨核素扫描，如果发现这些部位有新的转移灶，就是进展了。还有原来的病灶有增大，直径超过30％也是进展了。如果在2-3个月这些进展速度很快，那么这种情况可以判定靶向药物耐药。如果没有新的病灶出现、原有的病灶只是缓慢进展也是可以继续应用靶向药物的。当然病灶一直稳定SD也不能算耐药，继续原治疗。
如果判定靶向药物耐药，需要再次基因检测，病理组织、或/和血液检查。EGFR基因突变耐药后有50％的人会发生T790M突变，可选择奥希替尼治疗。如果没有发生突变，根据体力状况选择两联、单药化疗，有些体力评分3-4分的给予对症支持为好。ALK、ROS1基因突变、克唑替尼耐药可行色瑞替尼二线靶向药物治疗，同样不适宜者选择化疗、或支持治疗。
还有一种靶向药物不需要基因检测，不是驱动基因突变的靶向治疗，是抗血管生成的靶向药物，贝伐单抗，是可以和化疗联合应用治疗肺癌的。
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刘永毅医生
在中国，大约50%的非小细胞肺癌存在EGFR基因突变。针对EGFR基因突变，有多种EGFR抑制剂可以选择。包括一代厄洛替尼、吉非替尼及埃克替尼，二代阿法替尼及达克替尼，三代奥西替尼等。然而，这些EGFR抑制剂通常并不对每位患者起效，并且平均耐药时间只有9-12个月。事实上，靶向治疗的耐药问题一直是癌症治疗中的难题。虽然在过去十五年的时间中，靶向治疗从根本上改变了癌症的治疗方式。但不可否认的是，靶向治疗的最大弱点就是耐药。那么，靶向治疗的耐药问题该怎么办？科学家们又有哪些最新发现呢？
基因突变在癌细胞中很常见。癌症耐药性的一个重要原因就是癌细胞的自然变化。癌细胞不断地进化和适应，获得新的基因突变。近日，发表在《Nature Medicine》上的一项最新研究，就揭示了EGFR抑制剂耐药的另一个重要机制。
研究人员发现，极光激酶在EGFR抑制剂耐药的过程中发挥了至关重要的作用。这一发现对于非小细胞肺癌的EGFR抑制剂耐药问题具有重要意义，为如何对抗耐药提供了另一种方法。激光激酶参与到有丝分裂和减数分裂的重要过程，对于健康的细胞增殖必不可少。人类基因组包含极光激酶家族的三个成员：极光激酶A，极光激酶B和极光激酶C。
极光激酶A的调节异常与癌症的高发生率有关。一项研究显示，极光激酶A在94％的乳腺癌侵袭性组织中过度表达，而在周围健康组织中正常表达。
更重要的是，EGFR抑制剂联合极光激酶抑制剂，可以极大地抑制肿瘤生长。
研究人员认为，接下来的目标是，在临床上验证EGFR抑制剂联合极光激酶抑制剂的治疗效果。
关于靶向治疗的耐药问题，一直得到了科学研究的重点关注。我们有理由相信，随着科学研究的逐步深入以及科学技术的不断进步，终究有一天会攻克靶向治疗的耐药难题，使癌症患者能够长期受益于靶向治疗。此外，还需要特别提醒的是，在使用任何药物之前，一定要得到主治医生的确认及同意。只有进行过大规模临床试验的药物，才能明确毒副作用到底有多少。
美中嘉和抗肿瘤
这个问题不只是患者所要面对的难题，更是医疗界所面对的最大困境。
在靶向治疗问世前，化疗耐药一直及是肿瘤医学最大的难题之一，试想，如果肿瘤不会出现耐药，一直对化疗有效，那会有很多患者通过化疗就能治愈或得到长期的控制，这个不难理解。难就难在很多治疗措施在治疗一段时间后，肿瘤会逐渐变的不敏感，出现耐药，最终导致治疗失败。
就肺癌而言，出现耐药后，目前的医疗手段会是怎样的呢？
1、一代靶向药物（EGFR-TKI）耐药后，建议做基因检测，看是否出现了耐药基因突变，如果确定存在，可以更换三代靶向药奥西替尼；而对于少见基因突变的ALK基因突变后的耐药，一代克唑替尼耐药后，可以选择二代的色瑞替尼，后续三代的劳拉替尼等。
2、最终抗肿瘤靶向药物无药可用后，可以选择以靶向抗血管为主的多靶点药，如安罗替尼等。
3、化疗联合抗血管药物也是靶向治疗耐药的后重要选择，也是无基因突变或靶向治疗耐药后的主要治疗手段。
3、另外，免疫治疗的兴起，也为靶向治疗耐药后的治疗提供了一条出路，免疫治疗联合化疗也是目前可选的治疗方法之一。
总之，靶向治疗耐药后非常难，目前医学上主要推荐化疗，或者联合靶向抗血管药物，其它治疗方法也可以考虑。
深蓝医生
看了前面肿瘤科医生的回答，非常赞同，肺癌靶向治疗耐药后最有可能是原有肿瘤发生了新的突变，可以针对新的突变选择新的靶向药物进行治疗。但是，我在查文献的时候发现还有一种比较少见的可能性也不能忽略，就是肿瘤性质的转变。新疆医科大学附属肿瘤医院肺内一科的医生们就曾报道一例肺腺癌靶向治疗后转变为小细胞肺癌的病例，因为肿瘤性质转变后整个的治疗方案都要发生相应改变，所以这个案例想跟大家分享一下。
患者由肺腺癌靶向治疗后转变为小细胞肺癌的诊疗过程
（1）患者女性，于2012年行"胸腔镜肺癌切除术+纵隔淋巴结清扫术"。术后病理：（右肺下叶）中分化腺癌。术后行3周期培美曲塞+顺铂行化疗；一年后术后复发，由于手术标本EGFR基因检测显示19外显子缺失突变，于2013年5月开始口服吉非替尼靶向治疗，疗效评价部分缓解、病情稳定。
（2）2015年3月因咳嗽咳痰伴右下肢疼痛，胸腰部疼痛，完善相关检查后考虑吉非替尼靶向后耐药，换用口服靶向药物AZD9291，症状缓解不佳。CT示：两肺转移瘤；肝脏、脾脏、双侧肾上腺、双肾结节、肿块——考虑转移瘤；多发骨转移瘤。提示靶向治疗疗效为疾病进展。气管镜示：右肺上叶癌，病检示结合免疫组化结果提示小细胞肺癌。诊断为肺腺癌靶向治疗后转化成小细胞肺癌，于2015年4月行第1周期单药依托泊苷注射液化疗，第二周期于5月行方案"EC"（依托泊苷+卡铂）化疗。两周期后患者诉胸腰部、右下肢疼痛较前明显缓解，体能状态评分也显著好转。6月CT检查示：右肺下叶支气管断端周围软组织影，较前缩小；疗效评价稳定中好转。
关于肺腺癌靶向治疗后肿瘤性质改变为小细胞癌的可能性
目前认为肺癌靶向治疗后肿瘤性质改变的现象存在两种可能：①原始肿瘤即存在两种
混合成分，最初诊断的可能为优势主导成分；②靶向药物治疗后诱发腺癌向小细胞肺癌转化。虽然EGFR基因突变型肺腺癌靶向治疗不是导致出现小细胞肺癌唯一的原因，但目前认为EGFR基因突变型患者在接受EGFR-TKI靶向治疗后转化为小细胞肺癌的几率较EGFR未突变从而没有接受靶向治疗的高。虽然肺腺癌转化为小细胞肺癌机制尚不明确，但目前此类转化型肺癌的治疗多以小细胞肺癌标准治疗为主。
参考文献
[1]薛淑萍,俞婷婷,张琰,单莉.肺腺癌靶向治疗后小细胞肺癌转化的病例报道[J].中国肺癌杂志,2015,18(10):656-660.
子乐健康科普
肺癌目前的靶向有一代，二代，三代，但是用到一定程度，不同程度的会产生耐药，这是好多化学合成靶向的特点，这个时候一般是换药，有的是化疗一段时间，再返回来用，还可以有效一段时间，也是因人而异了，最好的办法就是联合用药。想办法延长耐药性，金转停可以了解一下。
肿瘤科普小达人
无论是耐药了，还是刚确诊的非小细胞肺癌，靶向药用药方案的根据是基因检测结果，其次是评估药效和副作用，第三评估病人身体条件和经济条件。所以这个提问不像是患者或者家属问的，正常患者家属至少会说明什么病理，什么靶点在吃什么药，吃了多久了？耐药了怎么办？
肺癌是一系列疾病，不是一个单一疾病，不同人病理不同，靶点有差别，用药方案也不同，而且包括kras靶点在内的很多靶点是没有靶向药的，就算同一靶点比如egfr靶点很多靶向药，不同药靶点强弱不同，入脑能力有强弱差别，副作用大小有差距。
最关键的是，不同药价格差异很大。
所以，刚确诊的非小细胞肺癌和吃靶向药耐药了的患者，应该再做基因检测，根据基因检测报告用药，经济困难的可以咨询主治医生选择医保报销比例高，自己负担小的药物，或者通过正规出国医疗机构直购印度孟加拉仿制药。
健康管理师泽今
还可以切除呀。
