光緒二年，四月，左宗棠在肅州祭旗，正式出兵。左宗棠命劉錦棠率所部分道出塞。以閏五月回師於古城。六月，與金順會師皋康。攻克黃田古牧地方賊眾。乘勝收復烏魯木齊，迪化州及瑪納斯北城。宗棠派劉錦棠佈置後路。進規南路到達坂城。張曜，七克騰木。徐佔彪搜捕而進，會師關展。以規吐蕃。由劉錦棠定出師日期。九月攻克瑪納斯南城。至此北路肅清。三年三月，徐佔彪會合張曜軍，收復關展，魯科沁哈拉和卓城。會合道員羅長祐軍收復吐魯番滿漢城。劉錦棠收復達坂托克遜爾城。四月，逆酋帕夏阿古柏服藥自盡。其子海古拉帶著他的屍體向西逃竄，被其兄伯克胡裡所殺。南路肅清。此時清廷下書向左宗棠說 ，廷臣聚議，西征耗費鉅款，今烏城、吐魯番既得，可以休兵，並讓左宗棠"統籌全局，
提出己見。六月，左宗棠上疏奏言大略說‘’新疆的戰略意義、當前的大好形勢，應乘勢定回疆，立國有疆，古今通議。自古以來中國邊患。西北多餘東南。我朝定鼎燕京，蒙古部環衛地方百數十年，無烽燧之警。不特前代，所謂九邊。皆成腹地。即由刻布多烏里雅蘇臺到達張家口。亦皆分屯列戎。有幸祖宗朝，兼定回部，開新疆。立軍府。是故重新疆者所以保蒙古，保蒙古者，所以衛京城。西北臂指相連，形勢完整。若新疆不固，蒙古不安。匪特甘陝山西各邊。時常侵擾防不勝防。何況今日俄人擴地日廣，由西而東萬餘里。與我北境相連。僅中斷有蒙古為之遮閡，是不夠的。不可不預先綢繆。最後在左宗棠的據理力爭下，並提出要在新疆實行省制，最後才得以繼續新疆收復戰。
8月，大軍從正道向西挺進，先收復南疆東四城喀喇沙爾、庫車、阿克蘇、烏什。10月，西征軍先後收復喀喇沙爾焉耆，庫車、庫爾勒、拜城、阿克蘇、烏什，白彥虎一路西逃並劫掠秋糧。東四城既克，西四城喀什噶爾、英吉沙、葉爾羌與和田之敵自亂陣腳，相互攻殺。12月間，劉錦棠進軍，先後收復喀什噶爾、葉爾羌、英吉沙爾，阿古柏的長子胡裡與白彥虎逃往俄國。光緒三年，和田克復。 至此，阿古柏之亂乃告平息。見此情景，住在山中的布魯特今柯爾克孜族十四個部落，爭相內附。僅一年多時間，左宗棠率領指揮的西征軍，收復了除伊犁以外的新疆領土。清廷嘉其功，詔封二等恪靖侯。新疆各地也於大小村鎮建立左公祠，燒香禮拜。光緒七年，左宗棠調任兩江總督兼南洋通商大臣。 兩江總督任上，左宗棠興辦水利，改良鹽務，支持洋務，重視海防。 光緒九年，他還曾鎮壓王覺一起義。
光緒十年一月，左宗棠因眼疾請求回籍調治。四月，因中法戰爭戰事緊張提前銷假，6月，入京任軍機大臣，並管理神機營事務。八月，孤拔所率法軍於在馬尾海戰全殲駐紮福建馬尾的清軍福建水師。破壞福州船政局。九月，主戰派左宗棠奉旨以欽差大臣身份督辦閩海軍務，挽救戰局。十二月，宗棠抵達福州，積極佈防，並組建恪靖援臺軍東渡臺灣。光緒十一年三月，黑旗軍、恪靖定邊軍等在鎮南關得勝，奪取了諒山。清庭乘勝即收，令前線各軍停戰撤軍，與法國議和。左宗棠不滿上《密陳要盟宜慎防兵難撤折》，但沒能改變清廷的方針。此時，潘鼎新、劉銘傳等陷害攻擊"恪靖定邊軍"首領王德榜、臺灣道劉璈，使他們失去兵權。 左宗棠上書朝廷為屬下鳴冤叫屈，並稱病求退。
光緒十一年七月二十七日，左宗棠在福州病逝，享年七十三歲。臨終口授遺折時先是感激朝廷的知遇之恩，又說："而越事和戰，中國強弱一大關鍵也。臣督師南下，迄未大伸撻伐，張我國威，懷恨平生，不能瞑目！臣督辦兩江時。 年七十餘矣。檢校薄書，審視軍機。事事親裁。其言辦洋務要決。不外論，言忠信。行為敬。六字。西人貪利。而尚廉。多詐而尚信。未必不可以誠動以理喻也。左宗棠提出諸多富強之策和對光緒帝的勸勉。清廷追贈太傅，諡號"文襄。入祀京師的昭忠祠、賢良祠。
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