在今年的中國乳腺癌臨床進展中，包括外科、放療、內科方面均呈現出大量高水平的論文，其中以晚期乳腺癌的成果最為突出。
袁芃教授，中國醫學科學院腫瘤醫院主任醫師，博士生導師，中國抗癌協會乳腺癌專業委員會常委秘書長，北京乳腺病防治學會國際醫療與合作專業委員會主任委員，中國老年學會腫瘤專業委員會常委，中國醫藥教育協會乳腺疾病專業委員會 ，中國醫療保健國際交流促進會健康科普分會常委 ，國家自然科學基金評審專家
1.國產I類抗HER2新藥吡咯替尼引人矚目
中國醫學科學院腫瘤醫院徐兵河教授牽頭開展了吡咯替尼單藥治療HER2陽性晚期乳腺癌患者的I期臨床與生物標誌物研究結果發表在JCO雜誌。這項研究共入組 38 例患者，50%的患者接受了≥3線的治療，81.6%的患者存在內臟轉移，即患者的疾病進展比較快，腫瘤惡性程度比較高。研究採用了3+3劑量遞增設計，計劃的遞增劑量為 80、160、240、320、400和 480mg。80~400mg連續給藥治療組的耐受性良好，劑量限制性毒性（DLT）為3級腹瀉（停藥後緩解），發生於接受480 mg劑量的2例患者中，因此最大耐受劑量（MTD）為400 mg。吡咯替尼不良反應總體可控。在可評價療效的36例患者中，吡咯替尼單藥治療的客觀有效率達到50%。儘管研究中的很多患者都接受過多線化療和其他靶向藥物治療，臨床獲益率（CR、PR和SD≥24周）達61.1%，中位無進展生存時間為35.4周。既往使用過曲妥珠單抗的24名患者的客觀有效率為33.3%，未使用過曲妥珠單抗患者高達83.3%。該研究同時進行了生物標誌物的轉化性研究，收集了其中18例患者的ctDNA樣品，結果提示，PIK3CA和TP53突變陰性患者對於吡咯替尼治療更加敏感，PFS顯著高於發生基因突變的患者（46.1周 vs 14.9周；P=0.015）[1]。
此外，2017年聖安東尼奧乳腺癌大會（SABCS）報道了吡咯替尼多中心、隨機對照的II期臨床研究結果，共納入128例HER2陽性晚期乳腺癌患者，既往≤2線化療（既往用過或未用過曲妥珠單抗均可），相比拉帕替尼+卡培他濱，吡咯替尼+卡培他濱將有效率從 57.1% 顯著提高到78.5%，PFS顯著延長（18.1月 vs 7.0月；P<0.001），OS尚未達到。亞組分析發現，不管既往是否用過曲妥珠單抗，患者的中位PFS均能從吡咯替尼治療中獲益。驗證這一研究結果的 III 期研究正在進行中（NCT02973737）。
由於藥物本身的療效好，臨床研究設計合理，符合國際規範，所以吡咯替尼作為國內自主創新藥物在國際腫瘤學界得到廣泛認可。該藥物目前已經進入國家食品藥品監督管理局（CFDA）快速審批通道。吡咯替尼的上市有望極大地推動轉移性乳腺癌抗HER2治療的進展。
2.新型化療藥物為晚期乳腺癌提供更多選擇
化療是乳腺癌的重要治療手段，對於的既往使用過蒽環及紫杉類晩期乳腺癌患者，目前尚無標準治療，卡培他濱，吉西他濱，長春瑞濱等均可作為治療選擇，但療效有限。Utidelone（UTD1）是一種基因工程埃坡黴素類似物，由中國醫學科學院腫瘤醫院徐兵河教授主持完成的Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗結果已經顯示其對乳腺癌令人鼓舞的治療活性，且骨髓抑制等副作用較輕。在此基礎上繼續開展了全國多中心III期臨床研究。納入405例蒽環和紫杉類藥治療後失敗的晚期乳腺癌患者，按照2:1比例隨機分入UTD1+卡培他濱和單用卡培他濱組。主要研究終點是無進展生存期（PFS）。結果顯示，與單用卡培他濱相比，UTD1聯合卡培他濱能夠顯著延長患者的PFS期。經中心評估的中位PFS期，試驗組為8.44個月，對照組為4.27個月（P<0.0001）。此外，次要研究終點中，客觀緩解率分別為40.4%與21.5%（P=0.0002），臨床獲益率分別為53.9%與26.0%（P<0.0001）。總生存事件數尚未達到，但是初步分析結果顯示了試驗組優於對照組的明顯趨勢。試驗組患者最常見的3級不良事件是外周神經毒性，試驗組和對照組的發生率分別為22%與<1%。手足綜合徵是卡培他濱組最常見的3級不良事件，發生率8%。未發生明顯的骨髓抑制[2]。這一研究結果表明，UTD1聯合卡培他濱方案療效顯著，副作用較輕且可以處理。該方案為晚期乳腺癌患者提供了一個有效的治療方案。
3.大數據平臺基礎上的真實世界研究為政府決策提供依據
HER2陽性乳腺癌佔15%–20%，與HER2陰性乳腺癌相比，疾病進展迅速，預後差。抗HER2治療是關鍵，能夠有效提高HER2陽性轉移性乳腺癌的治療有效率，延長疾病進展時間和生存期。曲妥珠單抗（赫賽汀®）自2002年在中國批准上市，以曲妥珠單抗為基礎的治療是HER2陽性轉移乳腺癌的標準治療。由中國人民解放軍第307醫院江澤飛教授牽頭組建了CSCO BC數據庫，其中HE2陽性乳腺癌患者診療現狀調研作為中國真實世界研究，納入2010-2015年間國內13家醫院合計1139例HER2陽性浸潤性乳腺癌患者，評估曲妥珠單抗在中國的實際使用和有效性。結果顯示，資源富足地區（GDP水平>$15000或納入醫保）曲妥珠單抗治療轉移性乳腺癌使用率顯著高於資源貧乏地區(87.5% vs. 42.3%)；一線治療中使用曲妥珠單抗為基礎的治療的患者PFS顯著延長（13月vs. 7月, HR=0.541, 95% CI: 0.418–0.606）。但是在資源貧乏地區，>40%的轉移性乳腺癌患者在整個復發轉移階段，從未獲得任何曲妥珠單抗治療的機會[3]。我國的政府也意識到了這一嚴峻現狀，2017年7月人力資源和社會保障部將注射用曲妥珠單抗(赫賽汀®)等36種藥品納入《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄(2017年版)》乙類範圍，使得更多的患者能夠接受到抗HER2治療。
上述研究不僅代表中國的藥物研發和臨床研究水平已經達到了國際水平，併為國際同行所認可，同時真實世界的研究結果反映了目前國內的醫療現狀與需求，併為推動政府決策提供依據。
參考文獻
[1] Ma F, Li Q, Chen S, Zhu W,et al. Phase I Study and Biomarker Analysis of Pyrotinib, a Novel Irreversible Pan-ErbB Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor, in Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Metastatic Breast Cancer. J Clin Oncol. 2017 .35(27):3105-3112.
[2] Pin Zhang, Tao Sun, Qingyuan Zhang,et al. Utidelone plus capecitabine versus capecitabine alone for heavily pretreated metastatic breast cancer refractory to anthracyclines and taxanes: a multicentre, open-label, superiority, phase 3, randomised controlled trial. Lancet Oncol 2017; 18: 371–83
[3] Li J, Wang S, Wang Y, et al. Disparities of Trastuzumab Use in Resource-Limited or Resource-Abundant Regions and Its Survival Benefit on HER2 Positive Breast Cancer: A Real-World Study from China. Oncologist. 2017 .22(11):1333-1338.
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