從Durvalumab國內上市，看PD-L1同靶點藥物研發格局！
訊息
2019/12/9，國家藥監局批准了阿斯利康的抗癌藥PD-L1單抗（Durvalumab；商品名Imfinzi）用於治療同步放化療後未進展的不可切除的III期非小細胞肺癌。自此，另一重要靶點PD-L1的腫瘤免疫治療藥物正式登陸我國國內市場，具有里程碑意義。
1.PD-L1單抗Durvalumab簡介
Durvalumab，一種IgG1κ型單克隆抗體，可阻斷程序性死亡配體1（PD-L1）與PD-1的相互作用。起初開發公司為MedImmune（阿斯利康子公司），2017年5月獲FDA批准上市，2018年7月獲PMDA批准上市，2018年9月獲EMA批准上市，商品名為Imfinzi®。首個批准的適應症為“局部晚期和轉移性尿路上皮癌”；推薦劑量為每次10 mg/kg，靜脈滴注60分鐘以上，兩週一次。而本次獲批的適應症為“同步放化療後未進展的不可切除的III期非小細胞肺癌”，即位於化療與手術之間極難選擇的NSCLC！國內註冊審評情況見下圖。
本次國內獲批適應症“III期非小細胞肺癌”，是基於著名的代號為PACIFIC的臨床試驗（NCT02125461；一項隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心III期試驗，納入來自26個國家的235個研究中心的713名患者），即對於無法進行手術切除的局部晚期肺癌患者，對照組的無疾病進展生存為5.6個月，而使用Durvalumab的患者組的無疾病進展生存竟高達16.8個月！！！兩組ORR分別為16.0%和28.4%（P＜0.001），Durvalumab的安全性和耐受性良好。
綜上，基於突破性的數據支撐，Durvalumab成為了目前唯一獲批用於III期不可切除NSCLC的免疫治療藥物!
2.同靶點藥物市場概況
截至目前，全球範圍內PD-L1靶點上市藥物共3個，分別為基因泰克（羅氏子公司）的Atezolizumab（局部晚期或轉移性尿路上皮癌）、默克雪蘭諾（Merck Serono）研發的Avelumab（Merkel細胞癌（成人或12歲以上兒童）&晚期或轉移性尿路上皮癌）、及MedImmune（阿斯利康子公司）的Durvalumab！
市場方面，由於這3個單抗品種均於2016~2017年首次上市，且同通路品種PD-1藥物勢頭的絕對強勁，故已上市的3個PD-L1單抗品種的全球銷售額並未給人帶來足夠大的驚喜。
首個上市的PD-L1藥物Atezolizumab，2016~2018連續3年的總銷售額為14.43億美元；2017年3月上市的PD-L1藥物Avelumab，2017~2018年連續2年的總銷售額為1.05億美元（慘淡）；2017年上市的Durvalumab，2017~2018年連續2年的總銷售額為6.52億美元。
而同一通路的PD-1藥物，“O藥”2018年的全球銷售額為75.75億美元，“K藥”2018年的全球銷售額為71.71億美元，且部分業界專業人士估測，“K藥”的年銷售額將有望突破200~300億美元，成為下一任藥王！
3.PD-L1同靶點在研藥物
通過數據庫查詢，當前已上市的PD-L1靶點藥物共3個，即如上所述；而處於臨床III期的品種≤10個，臨床II期≤20個，臨床I期≤40個；屬於中國1類新藥的PD-L1靶點藥物≥20個。
臨床III期品種：TQB-2450（正大天晴）、BMS-936559（百時美施貴寶）、SHR-1316（恆瑞）、KN035（蘇州康寧傑瑞）、CS-1001（基石藥業），等。這裡重點介紹下國內兩家第一梯隊創新型製藥龍頭相關品種，即TQB-2450（正大天晴）和SHR-1316（恆瑞）。
TQB-2450（正大天晴）
最初由CBT研發，後將中國的開發權授權給正大天晴，擬用於治療復發/難治性經典霍奇金淋巴瘤和頭頸部鱗狀細胞瘤以及其他實體瘤。2017年5月，在中國提交IND申請並於2017年11月獲得臨床批件；2018年3月，針對晚期惡性實體瘤的臨床I期研究在中國完成首例受試者入組；2019年2月，TQB-2450聯合標準化療對比標準化療用於復發/轉移性頭頸部鱗狀細胞癌一線治療多中心、隨機、雙盲III期研究在中國開始招募患者。
表1：TQB-2450國內臨床進展
SHR-1316（恆瑞）
人源化IgG4型單克隆抗體，用於治療小細胞肺癌（SCLC）的研究處於臨床三期。2017年6月，開放標籤、劑量遞增、多中心臨床I期試驗在澳洲啟動，主要針對經目前標準抗腫瘤方案治療失敗的晚期或轉移性實體瘤；2018年10月，隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心臨床III期研究信息公開，旨在評估卡鉑與依託泊苷聯合或不聯合SHR-1316對未經治療且處於廣泛期的SCLC患者的有效性及安全性。2019年5月，向NMPA提交臨床試驗申請。
表2：SHR-1316國內臨床進展
4.小結
作為目前唯一獲批用於“III期不可切除NSCLC的免疫治療藥物”，PD-L1單抗Durvalumab的國內上市，有著重要的里程碑治療意義；但由於PD-1單抗史無前例的火熱，PD-L1單抗的綜合治療能力能否趕超PD-1單抗，難度相當大；國內對於PD-L1的競爭，已形成格局，多家知名企業參與其中，天晴、恆瑞競爭力相對較大。但不論上述態勢如何，最令人開心的莫過於~至今國內已有6個免疫檢查點抑制劑上市，中國人在藥品方面的獲益已越來越前沿化、國際化！
參考：
- Antonia S, Villegas A, Daniel D, et al. Overall survival with durvalumab versus placebo after chemoradiotherapy in stage III NSCLC: updated results from PACIFIC. Presented at: the IASLC 19th World Conference on Lung Cancer; September 23-26, 2018; Toronto, Canada. Abstract PL02.01.
- Antonia S, Villegas A, Daniel D, et al. Overall survival with durvalumab after chemoradiotherapy in stage III NSCLC [published online ahead of print September 25, 2018]. N Eng J Med. doi: 10.1056/NEJMoa1809697
- https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/761069s013lbl.pdf
- 藥智數據
- CDE數據
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