“黃鶴樓中吹玉笛，江城五月落梅花”。由中國抗癌協會肺癌專業委員會主辦、湖北省抗癌協會協辦、華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院承辦的“中國抗癌協會肺癌專業委員會華中區巡講暨第五屆同濟胸部腫瘤論壇、華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院腫瘤科建科60週年系列學術活動之三”在5月11-12日順利召開。【腫瘤資訊】為此特別採訪了復旦大學附屬腫瘤醫院的常建華教授、浙江省腫瘤醫院範雲教授、以及江蘇省腫瘤醫院的沈波教授。
常建華教授
復旦大學附屬腫瘤醫院肺癌防治中心副主任
中國醫藥教育協會肺部腫瘤專委會常務委員
中國抗癌協會肺癌專業委員會委員
中國抗癌協會腫瘤臨床化療專業委員會委員
中國抗癌協會腫瘤藥物臨床研究專業委員會委員
中國抗癌協會腫瘤精準治療專業委員會委員
中國臨床腫瘤學會小細胞肺癌專業委員會委員
中國臨床腫瘤學會抗血管生成專業委員會委員
上海抗癌協會分子靶向及免疫治療專業委員會副主任委員
上海抗癌協會癌症康復與姑息治療專業委員會常務委員
上海市抗癌協會胸部腫瘤專業委員會委員及化療專業委員會主任
範雲教授
中國臨床腫瘤學會（CSCO）理事
中國臨床腫瘤學會小細胞肺癌專家委員會副主任委員
中國抗癌協會惡性淋巴瘤專業委員會委員
浙江省醫學會腫瘤學分會常委
浙江省抗癌協會抗癌藥物專業委員會副主任委員
浙江省抗癌協會食管癌專業委員會副主任委員
浙江省抗癌協會內科專業委員會候任主委
醫學博士、碩士研究生導師
江蘇省抗癌協會腫瘤復發與轉移專業委員會副主委
中國抗癌協會腫瘤臨床化療專業委員會委員
中國抗癌協會腫瘤轉移專業委員會委員
江蘇省醫學會腫瘤化療與生物治療分會委員
江蘇省醫學會疼痛學分會委員
江蘇省抗癌協會胰腺專業委員會常委
江蘇省免疫學會區域與移植免疫專業委員會委員
江蘇省免疫學會腫瘤診療多學科協作學組組長
中國醫藥教育協會腹部腫瘤專業委員會常委
主持人：大家好，這裡是2018年中國抗癌協會肺癌專業治療委員會華中區巡講的現場，我是來自華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院腫瘤科的張鵬醫生。今天我們非常榮幸的有請到三位教授，分別來自於：復旦大學附屬腫瘤醫院的常建華教授；以及來自浙江省腫瘤醫院的範雲教授和來自江蘇省腫瘤醫院的沈波教授，三位教授好。三位教授都是肺癌專業領域的知名教授，我們今天會就一些大家關心的問題向各位專家諮詢。
請問範教授，腦部是晚期非小細胞常見的轉移部位之一，超過25%的晚期的非小細胞患者會繼發腦轉移，對於驅動基因陽性和陰性的多發腦轉移的肺癌治療分別有怎樣的治療的策略？
範雲教授：有機會參加這個會議非常高興，“肺癌腦轉移”這一話題在這幾年內引起了大家的廣泛關注。一方面是因為肺癌腦轉移的發生率較高，有25%到40%的晚期的非小細胞肺癌患者會出現腦轉移。這幾年關於腦轉移的研究有很多，因此治療指南也發生了相應的改變。我們該如何去治療腦轉移的病人?臨床上我們會按照如下步驟進行。首先我們要對病人進行分層。目前最主要分層因素是疾病的分子特徵。患者需要進行基因檢測來明確原發灶驅動基因的狀態。就目前來說，對於驅動基因陰性的進展並不是很快，主要的治療策略無特殊改變。對於出現寡轉移的患者，我們優先採取的是SRS治療或者手術治療。對於驅動基因陰性合併多發腦轉移的病人的治療策略可能是全腦放療，但同時也不能忽略化療的地位，雖然總的來說化療的療效不是那麼令人滿意。在驅動基因陰性非鱗癌腦轉移患者中，培美曲塞聯合鉑類療效可，但仍有待提高。近幾年，驅動基因陽性且有腦轉移的病人引起了大家的關注。對於驅動基因陽性的病人，目前首選的治療方式是TKI治療，無論是EGFR-TKI還是ALK-TKI，均可獲得非常好的療效。與標準的全腦放療相比，PFS/緩解率均優於單純的全腦放療。因此我們可以得出結論，TKI是驅動基因陽性腦轉移病人優先選擇的治療方式。
其次， “放療時機的選擇”大家爭議也多。首先，放療在腦轉移治療中的地位得到大家認同。有一些病人可以推遲全腦放療的時間，且這個時間窗是安全的，但是對於那些可以採用SRS治療的腦部寡轉移的人群來說，優先予以SRS治療能夠延長其生存。因此還需要隨機對照研究來證實予以全腦放療的最佳時機，但就目前的證據而言，對於某些病人推遲全腦放療還是可行的。
第三，是關於機制方面的研究，如腦轉移，腦膜轉移等。這些方面的研究也較多。現有的研究發現，腦膜轉移在基因組學上與其他轉移與眾不同，因此，我們可以相信，腦膜轉移的機制與治療也會得到更深入的研究探討。
最後一個是新藥的發展。從腦轉移的角度來看，不論是EGFR-TKI，還是ALK-TKI，從療效看，二代跟三代均優於一代，如奧西替尼，艾樂替尼（alectinib）。
主持人：謝謝範教授。我們知道免疫治療現在非常火熱，免疫抑制劑在肺癌治療中也具有顯著的療效。請問在驅動基因陽性的晚期非小細胞肺癌治療中，免疫治療的地位是怎樣? 免疫抑制劑和靶向治療聯合的療效和安全性又如何，請分享一下您的經驗。
範雲教授：這是一個非常好的話題，因為免疫治療在這幾年的確取得了非常大的成功。
那麼大家必定要問我，是不是免疫治療適合治療所有的病人? 因為目前免疫治療已被批准用於晚期的非小細胞肺癌的二線治療方案。對於PD-L1≥50%的患者可以選擇帕博利珠單抗（Pembrolizumab）進行一線單藥治療。大部分中國肺癌患者的基因類型是驅動基因陽性（EGFR突變或ALK陽性），這部分病人能否從免疫治療中獲益呢？一線化療失敗的EGFR突變人群，二線使用免疫治療會有效果麼?對於這些疑問，我們可以通過目前的一些研究結果進行回答。 根據公佈了的亞組分析和meta分析，無論是帕博利珠單抗或尼伏單抗(nivolumab)或Atezolizumab治療EGFR突變或ALK陽性的患者，其療效不是令人滿意，因為它的有效率小於5%，較標準的多西他賽的單藥化療還差。所以對於治療EGFR突變的人群，將免疫治療作為其二線治療方案是不可取的。根據早期的已發表的研究可以知道，單藥的免疫治療對於治療驅動基因陽性的人群，療效差於化療，所以說我們不應該盲目的推薦病人使用免疫治療，這是第一點。
第二點，將免疫與TKI聯合治療驅動基因陽性的人群是不是會有不錯的療效? 目前有正在進行的一期跟二期研究，其中奧西替尼與Durvalumab聯合以後出現間質性的肺炎的比例很高。因此目前沒有充分的依據推薦TKI與免疫治療聯合使用，因為有可能出現嚴重的不良反應，例如間質性肺炎等。
第三點，是不是驅動基因陽性的人群免疫治療就沒用呢？我們認為，這樣的結論還為時尚早。在去年ESMO會議上公佈了的IMpower150研究的數據，以及在之後公佈的一些亞組的分析，尤其是EGFR跟ALK陽性的人群的亞組的分析。從這項研究裡面可以看到化療+貝伐單抗+免疫的治療EGFR突變的人群/ALK陽性的人群療效優於化療+貝伐單抗。這個好結果讓大家喜出望外，但是，由於是亞組分析，我們需要三期的隨機對照的研究來進一步證實。
另外，已經接受了TKI治療且治療失敗的驅動基因陽性的人群，化療是不是唯一的治療手段？由於亞組分析的結果都是陰性， T790突變陰性的人群接受免疫治療會不會有療效? 目前有一些小樣本的報道，如日本近期報道的回顧性分析，亞組分析的數據顯示為有統計學意義，代表了免疫治療可能有作用。所以目前有多項隨機對照研究正聚焦在EGFR-TKI治療失敗的T790突變陰性的患者，單獨使用免疫治療後療效如何？我們尚不可知，仍需等待臨床研究結果的公佈。
主持人：常教授您好，請問驅動基因陰性的肺癌患者能否能夠接受靶向治療?這部分患者的治療策略應該如何選擇，謝謝您。
常建華教授：謝謝張主任。目前，由於檢測手段的多元化，現在有很多的檢測平臺可以針對不同的組織來源進行檢測，包括組織學，包括液態活檢，甚至其它的一些腦積液的檢測，驅動基因陰性的定義不同於從前。我們想通過這種多方位的檢測來鑑別出定義為驅動基因假陰性的病人。由於腫瘤異質性是非常複雜的，所以將液態標本跟組織學一起檢測，可能會排除驅動基因假陰性患者，這是其一。
其次，針對於驅動基因陰性的病人，或者是有靶點但是目前缺乏相應靶向藥物的這部分病人，傳統的化療是目前的主要治療手段。當然也有一些所謂的靶向治療，包括血管靶向治療，包括一些多靶點的小分子抑制劑，如貝伐單抗，恩度，以及剛上市的安羅替尼(可用於三線治療)。還有一些目前在研、有國家自主知識產權的藥物，例如阿帕替尼在肺鱗癌裡前景也較好。我想，未來我們的選擇還是比較多的，包括在國外現在已經上市的Necitumumab（尼妥株單抗），或其它EGFR的單抗。雖然它帶來的生存的獲益是比較短的，但是仍舊可以給一些病人帶來生存獲益。當然最重要的還是我們的免疫治療，剛才範雲教授已經講了在驅動基因陽性的患者裡面，可能目前的數據不是特別好，但是免疫治療在驅動基因陰性的病人中結果很好，特別是像重度吸菸的肺鱗癌患者。今年剛剛在AACR上面公佈的Checkmate 078臨床實驗，與既往的Checkmate 017、Checkmate 057研究相比，它的生存期更長，因為該研究去除了驅動基因陽性的病人。因為中國的大部分鱗癌患者可能存在重度吸菸的情況，這也可能解釋在鱗癌這一亞組它的生存期要比這個057更好。我想還有很多聯合治療，如帕博利珠單抗跟化療治療鱗癌，還有KEYNOTE-407的聯合，近期都會在ASCO及WCLC上彙報它的研究方案和近期結果。我想未來對於驅動基因陰性這部分病人，免疫抑制劑跟化療的聯合，或者跟其它的一些抗血管生成藥物的聯合有可能會給病人帶來長期生存，所以免疫檢查點抑制劑類藥物在不久的將來也會在中國上市，惠及很多中國的患者。
主持人：沈教授你好，我們知道對於驅動基因陽性的患者來說，EGFR-TKI的治療順序是大家非常關心的熱點，那麼應該如何合理的選擇藥物的治療順序呢？
沈波教授：謝謝主持人的提問。您問的這個問題非常好，現在很多的臨床醫生也面臨著這樣的困惑。目前在EGFR-TKI的藥物裡面，一/二/三代藥都是並存的，而且大家都可以買到。其實對於一代藥物來說，無論NCCN指南或者我們ASCO的指南，有很多的臨床研究都充分證實對於有EGFR敏感突變的患者，患者能夠獲得很好的PFS和OS。
那麼對於二代藥物來說，有它特定的人群，比如說在肺鱗癌的二線治療及其一些EGFR少見突變位點，二代藥物有它的優勢。對於三代藥物奧西替尼，我們臨床上如何去選擇？在AURA3的臨床研究出來以後，對於一代的TKI耐藥伴T790M突變的患者，毫無疑問優先選擇的三代的奧西替尼。在FLAURA臨床研究(奧西替尼和吉非替尼頭對頭的一線治療有敏感突變的三期的臨床研究)中，奧西替尼作為一線使用，對一些有敏感突變的患者，它的中位的PFS達到18.9個月，而我們傳統的一代的TKI的藥物僅有10到11個月的時間，這個數據還是相差非常大的。但是我們在臨床治療裡面，我們還有一個金標準就是OS，儘管FLAURA臨床研究的OS的數據還沒有公佈，但是由於它有非常好的18.9個月的PFS，OS獲益是可期待的。因此我們在臨床上仍然可以考慮把三代藥從二線放到一線使用，尤其對於初期檢測發現有T790M突變的這部分患者。
對於僅有EGFR敏感突變的患者，尤其是EGFR 19外顯子或第21號外顯子突變的患者來說，如何在一代藥和三代藥物間進行選擇？價格和藥物可及性是需要考慮的因素。因為一代藥從去年9月份以後價格降了將近一半，而且被納入了國家醫保。因此醫生在臨床實踐中還是會更多地優先選擇一代藥。如果說我們患者不考慮經濟，或者這個病人初始有T790突變，或者患者伴隨腦轉移的情況，那麼我們可以考慮把三代藥放到一線來進行選擇，這樣對於患者來說會有更好的PFS，患者有更大的臨床受益。對於一代藥二代藥三代藥，我們臨床的選擇主要是考慮這幾個因素。
主持人：謝謝沈教授。第二個問題是ALK融合基因陽性是肺癌領域中重要的一個驅動基因，目前對於ALK陽性的非小細胞肺癌患者，一線和二線的治療方案是怎麼樣的。
沈波教授：對於非小細胞肺癌來說，目前指南里推薦檢測的至少包含八個基因。臨床上的檢測套餐也是至少基於八個基因開展檢測。其中非常重要的就是EGFR、ALK、ROS1、C—MET等驅動基因的檢測。對於ALK融合陽性的這部分患者，我們目前在一線治療更多的是選擇克唑替尼。克唑替尼給患者帶來的中位的PFS同EGFR TKI類似，大概是10個月左右。但是隨著J-ALEX以及ASCEND等一系列的臨床研究結果的公佈，新一代ALK-TKI，例如色瑞替尼、艾樂替尼，勞拉替尼，比克唑替尼可獲得更高的有效率和更長的PFS，而毒副作用更輕。尤其對於艾洛替尼來說，在ALEX臨床研究中alectinib相比一線標準用藥克唑替尼可使ALK陽性NSCLC患者顯著延長PFS將近16個月左右的時間。
我們在臨床實踐中，目前針對ALK融合的患者選擇一線治療方案時，更多的還是使用克唑替尼，因為這個藥物相對來說可及性比較好，病人方便購買，醫生使用比較熟悉。未來二代藥物上市以後，如果定價比較合適，可能會有更多的醫生在臨床實踐中會把二代藥物放到一線使用，也因此會有更大的臨床使用的前景。
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