从2019年12月开始，在中国发现了一种名为2019-nCoV的新型冠状病毒，可引起严重急性呼吸道症状（SARI）和快速流行 。后来，确定了2019-nCoV在人与人之间的接触传播，并且武汉以及中国其他主要城市的感染患者数量迅速增加。中国政府采取了一系列行动来控制该病毒的流行，迫切需要有效的医学方法来预防2019-nCoV感染并治愈该疾病。
2020年1月29日，中国科学院遗传发育所王秀杰团队在bioRxiv 在线发表题为“Potential inhibitors for 2019-nCoV coronavirus M protease from clinically approved medicines”的研究论文，该研究采用了一种计算方法来筛选可能用作2019-nCoV Mpro抑制剂的商业药物。 鉴定出多达10种可能与2019-nCoV Mpro结合口袋中的关键残基形成氢键的商业药物，这些药物可能比洛匹那韦/利托那韦具有更高的突变耐受性。
冠状病毒是冠状病毒科和冠状病毒亚科的成员，是带包膜的正链RNA病毒，其病毒包膜上突出有糖蛋白的尖峰，因此呈冠状或晕轮状外观。冠状病毒是野生和家养动物（包括鸟类，猪，啮齿动物等）广泛呼吸道和胃肠道疾病的致病菌。先前的研究发现，六种冠状病毒能够感染人类，其中包括每年循环传播的四株引起普通感冒的菌株，以及其他两种源于严重急性呼吸综合征（SARS）和中东呼吸综合征（MERS-CoV）的菌株。
从2019年12月开始，武汉市发现了一种新型冠状病毒，其后来被称为2019-nCoV（``n''代表新型），可引起严重急性呼吸道（SARI）症状，包括发烧，呼吸困难，乏力和肺炎。第一批被2019-nCoV感染的患者几乎都与武汉的海鲜市场有关，该市场还交易野生动物。后来，确定了2019-nCoV在人与人之间的接触传播，并且武汉以及中国其他主要城市的感染患者数量迅速增加。中国政府采取了一系列行动来控制该病毒的流行，迫切需要有效的医学方法来预防2019-nCoV感染并治愈该疾病。
从商业药物中筛选潜在的2019-nCoV Mpro抑制剂
在所有已知的RNA病毒中，冠状病毒的最大基因组长度在26到32 kb之间。除编码结构蛋白外，冠状病毒基因组的大部分也被转录并翻译成多肽，该多肽编码病毒复制和基因表达所必需的蛋白质。约306 aa长的主要蛋白酶（Mpro）是冠状病毒复制的关键酶，也由该多肽编码，并负责将该多肽加工为功能蛋白。Mpro具有与微小RNA病毒3C蛋白酶（3Cpro）相似的切割位点特异性，因此也称为3C样蛋白酶（3CLpro）。研究表明，不同的冠状病毒的Mpro在序列和3D结构方面都高度保守。这些特征及其功能重要性使Mpro成为抗冠状病毒药物设计的诱人靶标。
到目前为止，这些仍不是临床认可的针对冠状病毒的抗体或药物，这使得治愈2019-nCoV引起的疾病和控制相关大流行变得更加困难。为了希望识别出2019-nCoV的候选药物，该研究采用了一种计算方法来筛选可能用作2019-nCoV Mpro抑制剂的商业药物。
先前预测SARS-CoV Mpro药物的尝试已经确定了两种HIV-1蛋白酶抑制剂，即lopinavir和ritonavir，作为潜在的候选药物，它们均与Mpro的同一靶位结合 。这两种药物在2019-nCoV患者上的临床应用似乎也很有效，证明了药物结合位点对于抑制2019-nCoV Mpro活性的重要性。
预测的商业药物可能是2019-nCoV Mpro的潜在抑制剂
为了寻找其他可能抑制2019-nCoV Mpro的药物，研究人员首先评估了SARS-CoV与2019-nCoV之间的lopinavir / ritonavir结合位点的序列和结构保守性。SARS-CoV Mpro和2019-nCoV Mpro的蛋白质序列具有96％的同一性，并且先前报道的lopinavir / ritonavir结合口袋的空间结构在SARS-CoV Mpro和2019-nCoV Mpro之间也保持保守。
基于这些结果，研究人员在DrugBank数据库中进行了虚拟比对以筛选可与上述2019-nCoV Mpro口袋位点结合的商业药物，并确定了10种候选临床药物 。从理论上讲，这些药物可以与Thr24-Asn28和Asn119之间的一个或多个残基形成氢键，能够与这些氨基酸形成的口袋结合并干扰2019-nCoV Mpro的功能。
根据2019-nCoV临床有效药物的结构信息，该研究预测了可能通过靶向其主要蛋白酶Mpro而用作2019-nCoV抑制剂的商业药物。与lopinavir / ritonavir相比，这些预测药物大多数都可以与2019-nCoV Mpro形成更多的氢键，因此可能比lopinavir / ritonavir具有更高的突变耐受性。这些药物在Mpro上的结合口袋在SARS-CoV Mpro和2019-nCoV Mpro之间是保守的，表明这些药物有潜力用作其他具有类似Mpro结合位点和口袋结构的冠状病毒的抑制剂。
参考消息：
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.01.29.924100v1
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