做基因檢測不就是為了尋找靶向藥麼，為啥接受PD-1抗體治療前也要做基因檢測，不會是為了騙錢，過度醫療吧？

這是很多對免疫治療一知半解的癌友，共同的疑惑。

當然，有一小部分對PD-1抗體相關知識比較熟悉的“老司機”可能知道，TMB檢測對預測PD-1抗體療效至關重要（詳見： ），因此使用PD-1抗體前最好先檢測一下TMB。

但是，這種認識也是不全面的。事實上，存在4大類不同的基因突變，可能與PD-1抗體使用的方方面面相關。今天，咚咚就給大家全面總結一下。

PD-1敏感基因：攜帶這類基因突變，使用PD-1有神效

截止目前，已經發現不少基因突變與PD-1抗體的療效密切相關，其中包括不少與DNA修復相關的基因，比如BRCA、ATM、P53、POLE、POLD、PRBM1、MSI相關基因等。

MSI大家都比較熟悉了，新讀者可以看這篇：

POLE這個基因咚咚也做過詳細的科普，詳見：腫瘤有POLE突變？恭喜你，中大獎了！

PRBM1這個基因，大家可能比較陌生，再給大家講一講：

2018年年初，著名的《科學》雜誌正式發表了一篇重磅的研究論文。科學家們找來了35個接受PD-1抑制劑治療的腎癌患者的標本，進行了詳細的分析：PD-L1表達、用藥劑量、腫瘤大小、治療的經過等可能的影響因素，發現在治療有效組和無效組，沒啥區別。然後，他們又對這些患者的腫瘤組織進行了深度的外顯子組測序，發現治療有效組和無效組，PBRM1失活突變的比例，差別很大——治療有效組82%的患者攜帶PBRM1失活突變，而無效組只有23%。

接著，科學家又找了另外一個63人的隊列，一模一樣又做了一遍，結論如出一轍的：治療有效組63%的患者攜帶PBRM1失活突變，而無效組只有21%的患者攜帶該突變。

如果把兩組數據，彙總在一起分析：攜帶PBRM1失活突變的腎癌患者，PD-1抑制劑治療有效率為78.8%；而PBRM1基因無突變的患者，PD-1抑制劑的有效率只有18.9%——兩者相差4倍多！攜帶PBRM1失活突變患者的中位總生存期，也是野生型患者的數倍。

事實上，PBRM1基因突變在腎透明細胞癌中並不少見：超過40%的腎癌病友都有基因突變。而其他腫瘤中，根據大規模基因組測序數據，PBRM1以及與之相關的SWI/SNF染色體重構複合物相關基因突變發生率在20%左右。

因此，有一些潛在的可能獲益的病友，只是絕大多數病友並未注意到這幾個PD-1抗體敏感基因突變。

PD-1低效基因：攜帶這類基因突變，使用PD-1療效大打折扣

這個世界上有好事，就是壞事。存在對PD-1抗體敏感，療效神奇的好基因；自然，也有一些不好的消息。越來越多的研究提示：EGFR敏感突變、ALK敏感突變、MET基因第14號外顯子跳躍突變等驅動基因突變以及SKT11功能缺失突變、PTEN基因功能缺失突變等，會導致PD-1抗體療效大打折扣。

EGFR、ALK、MET等驅動基因突變，導致患者對靶向藥敏感，對PD-1抗體不敏感，這一點咚咚已經反反覆覆強調，這裡不再進一步展開。參考：

STK11這個基因，不少病友是陌生的，我們再展開科普一下。2017年的美國腫瘤學年會上公佈的數據，研究人員分析了165位KRAS突變的肺癌患者使用PD-1抗體治療的效果：KRAS和STK11都突變的患者，使用PD-1抗體的有效率只有9.1%；KRAS和TP53都突變的患者，使用PD-1抗體的有效率高達33.3%。從這個對比中，我們發現STK11是給接受PD-1抗體治療的患者拖後腿的“壞突變”。

此外，JCO雜誌報道過一組接受PD-1抗體和伊匹木單抗聯合治療的數據，7名攜帶STK11基因突變和4名攜帶PTEN基因突變的患者，無一例外對雙免疫治療無效。

PD1耐藥基因：攜帶這類基因突變，使用PD-1天然耐藥

攜帶PD-1敏感突變的患者，療效超級棒；攜帶PD-1低效突變的患者，療效大打折扣。

但是，還有一類基因突變，更狠毒。攜帶諸如JAK、B2M等抗癌免疫反應鏈條裡核心元件缺失突變的患者，那幾乎註定對PD-1抗體是無效的。

JAK蛋白和B2M蛋白分別參與了T細胞抗癌的戰鬥過程、T細胞識別癌細胞的情報工作，因此這兩個基因要是缺失突變，很可能會導致患者對PD-1抑制劑耐藥。

今年年初，JCO上一篇研究PD-1抗體治療經驗的文章，給出了這樣的數據：本次研究中，發現了1名JAK2缺失突變的病友，接受PD-1抑制劑治療，的確是無效的。

另外一篇《腫瘤探索》雜誌上的案例：23例黑色素瘤患者中1例具有JAK1/2失活突變；16例錯配修復缺陷的直腸癌患者中，1例有JAK1/2失活突變；兩者雖然都有較高的突變負荷，但PD-1抗體治療均無效。

而去年的NEJM文章深入研究了4名對PD-1抗體耐藥的患者，發現其中最主要的原因就是JAK和B2M基因失活突變。

PD-1爆發進展基因：攜帶這類基因突變的患者，使用PD1抗體可能疾病大爆發

使用PD-1抗體後，不僅無效，反而幫了倒忙，導致疾病爆發進展。這方面，主要是法國的專家做了大量的工作。

法國的R. Ferrara教授（也就是最早提出PD-1抗體有可能導致腫瘤爆發進展的教授之一）彙總了法國5大醫學中心，從2012年11月到2017年3，接受PD-1抗體治療的非小細胞肺癌患者。這批患者在接受PD-1抗體治療前、治療中以及治療後都有足夠的CT片子，可以計算出腫瘤生長的速度。

R. Ferrara教授對腫瘤爆發進展的定義是：接受PD-1抗體治療後，腫瘤生長的速度加快了至少50%。

一共研究了242名患者，64%為男性，一半患者年齡大於65歲，51%為吸菸者，63%為肺腺癌，19%的患者有KRAS突變，2%的患者有EGFR突變，2%的患者有ALK重排突變。治療的有效率為15%，中位總生存時間為13.4個月，64%的患者有腫瘤生長速度減慢， 16%的患者（40名患者）用了PD-1抗體後，腫瘤生長速度增快超過了50%，符合爆發進展的標準。與沒有爆發進展的病友相比，那40名被鑑定為“爆發進展”的病友，生存期明顯縮短（3.4個月 VS 17個月，p< 0.001)。

美國的A.K. Singavi教授對爆發進展的腫瘤患者的標本進行了全面的基因分析。不過這位教授採用的爆發進展的定義略有不同。

A.K. Singavi教授對腫瘤爆發進展的定義是：1. 接受PD-1抗體治療後第一次複查CT，就出現了疾病進展；2. 腫瘤大小增大了50%；3. 腫瘤生長速度增快了2倍以上

他一共找到了5位符合上述條件的爆發進展的患者，其中4位有足夠的組織標本進行基因分析。結果發現：MDM2/MDM4基因擴增、EGFR基因擴增、以及11號染色體13區帶相關基因（CCND1, FGF3, FGF4, FGF19）擴增，是最常見的基因變異。

A.K. Singavi教授對他們醫院做過基因分析的696名患者的資料進行了分析。他發現一共有26位（4%）患者攜帶MDM2/MDM4擴增、有26位（4%）患者攜帶EGFR基因擴增、有25位（4%）攜帶11號染色體13區擴增。這其中有10名患者接受過PD-1抗體治療：

• 3名MDM2/MDM4擴增的患者，接受了PD-1抗體治療，2名出現了疾病爆發進展。
• 2名EGFR擴增的患者，接受了PD-1抗體治療，1名出現了疾病爆發進展。
• 7名11號染色體13區擴增的患者，接受了PD-1抗體治療，3名出現了疾病爆發進展。

後面研究揭示，MDM2高倍擴增（大於7倍）才有快速進展風險。而且，這類患者使用聯合方案，如化療聯合PD1抗體，靶向藥物聯合PD1抗體，可能會抑制腫瘤爆發進展。

當然，目前爆發進展的具體機理我們還不清楚，而且對爆發進展的定義和真偽也存在爭議，但是為了自己的安全，如果恰好攜帶這些突變的患者，使用PD-1抗體，還是要格外小心。

這麼多基因，要怎麼檢測呢？好消息是，目前大多數大型第三方檢測公司推出的TMB檢測，已經把上述所有基因一起囊括在裡面。只要做了TMB檢測，上述的4大類基因也就一網打盡了，這也是為何TMB檢測那麼貴的原因之一。

癌友們需要做的是，在拿到TMB檢測報告的時候，不要簡簡單單看一下TMB的數值就完事了，也要認真分析一下報告裡提到的其他基因，看看有沒有本文提及的4大類基因中的某一個：是壞基因，還是好基因？是爆發進展基因，還是PD1神效基因？——好好研究一下吧。