04.04 驚歎！細胞在遷移中還會選擇最優路徑

撰文 | 十一月

在多細胞動物中，無論是免疫監視還是癌細胞擴散都需要細胞在複雜的三維微環境中進行遷移。遷移細胞所處的微環境中充滿了各種各樣的細胞和細胞外基質，而之間的孔徑相較於遷移細胞的尺寸來說則小的多。針對這一困境，大多數的間葉細胞、上皮細胞以及部分癌症細胞通常會採用蛋白水解周圍組織的方法來開闢道路

2019年4月4日，來自於奧地利科學技術研究所的Michael Sixt研究組通過精妙的實驗給出了可能的解釋，該文章發表在Nature上，題為Nuclear positioning facilitates amoeboid migration along the path of least resistance。

Michael Sixt研究組以樹突狀細胞為例，發現遷移的細胞能夠通過大的空隙，做出最小位阻的路徑選擇，同時還發現遷移的細胞以細胞核在前作為測量距離的“標尺”以區分孔徑大小。一旦細胞核和相近的微管組織中心（MTOC, microtubule organizing center）通過了最大的孔，其他較小孔處的胞質突起就會收回來。這些突起的收回與微管的動態性息息相關，一旦微管被破壞，遷移的細胞就會失去整體性，變成可以遷移的胞質碎片。變形樣細胞的特點之一就是核的位置在MTOC的前方，這一發現將細胞極性與細胞運動之間進行了聯繫和解析。

首先作者建立了一個熒光標記的樹突狀細胞的實驗系統，包括3D膠質微環境以及激光片層掃描顯微鏡。膠原纖維組裝成3D網絡，孔徑範圍為1μm至5μm。在趨化因子的作用下，細胞向趨化因子高濃度方向移動，移動的路徑在低密度（藍色）膠原基質位阻較小處趨於直線運動，高密度處會有更多切向運動偏離直線（圖 1）。

圖 1 在趨化因子的作用下，細胞向趨化因子方向移動，移動的路徑在低密度（藍色）膠原基質位阻較小處趨於直線運動，高密度處會有更多切向運動偏離直線。

在有選擇的情況下，樹突狀細胞無論在細胞趨化因子（CCL19）是否存在的情況下，對較大尺寸的孔徑具有明顯的選擇偏好（圖 2）。而且即使是調換孔徑順序以及不同的遷移細胞種類都變現出具有類似的偏好性。

圖2 遷移細胞優先選擇大孔徑通過。

在3D微環境中，細胞遷移的瓶頸一般都是細胞核，那麼作者們就在想細胞遷移孔徑的選擇是不是跟細胞核的尺寸具有一致性，通過實驗他們發現，在一定程度上，細胞是根據細胞核的尺寸來選擇行動路徑的，但是當這個孔徑超過細胞核的尺寸時，細胞就分辨不出孔徑的大小了（圖 3）。

圖3 在不超過細胞核大小的情況下，遷移細胞優先選擇大孔徑通過；在超過細胞核的尺寸後，細胞無法辨別出孔徑大小。

一直以來對於變形樣細胞和間葉細胞之間細胞極性組織的認識是：間葉細胞是MTOC在細胞核之前 (‘MTOC-first’) ，而變形樣細胞是細胞核在前 (‘Nucleus-first’) 。但是這種不同極性組織方式的生理基礎還不很清楚。作者首先確認了不同極性組織方式的細胞在遷移中的速度是相似的，沒有顯著的差異。隨後發現，細胞核在前的細胞對大尺寸孔徑表現出明顯的選擇偏好性（圖4），而且在決定點之後也會以更快的速度進行遷移。

圖4 細胞核在前的細胞能夠具有明顯的孔徑大小的選擇性而MTOC在前的細胞沒有。

用低濃度的藥物破壞微管之後，遷移細胞對於孔徑的選擇能力喪失，而且會由於細胞兩端的拉拽而形成破碎的可遷移的胞質碎片（圖5）。因此，遷移細胞對孔徑大小的選擇偏好不是由物理通道的大小決定而是由微管介導的。

圖 5 細胞在微管破壞後形成破碎的可遷移胞質碎片。

總的來說，Michael Sixt研究組首次建立了變形樣細胞在快速遷移過程中如何選擇最小位阻路徑的理論，即這些細胞以細胞核作為“標尺”採用無損傷的方式進行遷移。從發育生物學、免疫以及再生領域來說，將細胞極性組織方式與遷移運動模式相聯繫可能為轉移性癌細胞分類提供了一個新的標準。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1038/s41586-019-1087-5

製版人：珂

參考文獻

1. Wolf, K. & Friedl, P. Extracellular matrix determinants of proteolytic and non-proteolytic cell migration. Trends in cell biology21, 736-744, doi:10.1016/j.tcb.2011.09.006 (2011).

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