得了多囊還得擔心下一代……
作者｜李元幸 傅培強
來源｜醫學界婦產科頻道
多囊卵巢綜合徵（PCOS），影響全球約1億多女性，並伴有高度的代謝合併症和生殖的經濟負擔。
然而多囊卵巢綜合徵的確切病因尚不完全明確。現研究多認為，遺傳和環境因素的相互作用共同導致該疾病。因此，從遺傳角度尋找PCOS致病病因一直是研究的熱點和焦點。
表觀遺傳學的新興領域表明，母親代謝改變會給胎兒造成不利的生長髮育環境，從而極大地增加了後代疾病的可能性，其中包括PCOS。近年來也有研究證實：PCOS患者胎兒期所處的宮內微環境也對疾病有顯著的影響。給孕晚期母恆河猴注射雄激素誘導其體內高雄激素的環境，其雌性後代會出現類似PCOS的症狀和體徵。此外還有許多針對大小鼠的研究也同樣獲得類似結果。
那麼，造成此類結果的機制到底是什麼呢？
近日，發表在《Nature Medicine》的一篇文章給出了答案：卵巢過度分泌的一種激素Anti-müllerian hormone（抗苗勒氏激素 AMH）會與母親大腦中的一組神經元互作，並引發級聯反應，進而破壞胎盤的酶類，最終導致後代表現出類似於PCOS的症狀。
那麼，PCOS是如何從一代影響下一代的呢？為了大家更好的理解，我們通過四個問題逐步分析：
抗苗勒氏激素（AMH）是何物？
抗苗勒管激素（AMH）是TGF-β家族的二聚糖蛋白成員，由卵巢中的小卵泡分泌。而多囊患者因為卵泡異常增加，會分泌更多的AMH激素。PCOS患者血清中的AMH比正常人群要高2~3倍。
AMH在母體中怎麼變化？
Paolo Giacobini團隊在之前的研究中發現，AMH激素會影響大腦中的一組神經元，從而刺激腦下垂體分泌促黃體激素（LH）。
對於健康女性而言，LH的分泌會促進排卵。但是PCOS患者卻會因為高水平的LH，排卵受到抑制，睪酮水平反而上升。研究團隊檢測了PCOS孕婦和對照組孕婦的AMH，發現PCOS孕婦與對照組孕婦相比，AMH顯著升高。AMH升高又會怎樣？
為了找到答案，Paolo Giacobini團隊以懷孕的小鼠為模型，在妊娠後期給它們注射AMH激素，用於模擬PCOS女性的特質。結果發現，小鼠生育的雌性後代同樣表現出類似於PCOS的症狀，例如排卵稀少、高雄激素水平。
AMH如何影響子代？
研究發現，在AMH激素的刺激下，母體分泌的過量睪酮會穿過胎盤，影響胎兒。研究人員推測，引起這一現象的原因在於AMH激素會抑制芳香酶（aromatase，一種位於胎盤的酶類，負責將睪酮轉換為雌激素）的水平。一旦芳香酶活性降低，多餘的睪酮會影響胎兒，使其處於一種類似於PCOS的環境中。
綜上所述：抗苗勒氏激素（AMH）升高可以導致母體睪酮過量以及胎盤代謝的雌二醇減少，導致暴露的女性胎兒的男性化和成年期的PCOS的發展！
所有疾病機制的研究，都是為治療提供思路和理論基礎。
同樣，研究團隊發現受影響的女性持續存在過度激活的GnRH（促性腺激素釋放激素）神經元。這代表什麼意思呢？
我們可以推想，既然PCOS女性的GnRH（促性腺激素釋放激素）神經元過度激活，如果我們能夠抑制它，是否PCOS的症狀也會減輕或消失？
這或許為成年期的治療提供了潛在的治療新途徑：在成年女性後代中應用GnRH拮抗劑治療，或許可將基因表型恢復到正常狀態！
表觀遺傳和遺傳相互作用之間的相互作用無疑將是決定個體PCOS發生易感性的關鍵因素，對PCOS婦女子代的生殖和代謝軸進行發育性重新編程的理解以及環境變化的影響至關重要。
隨著尋求不孕症治療的女性和表現代謝以及生殖缺陷的後代越來越多，促使醫學也在不斷地飛速發展，為我們帶來新挑戰與治療的新希望！
參考文獻：
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