05.28 非小細胞肺癌中EGFR和HER2基因20突變的治療方案選擇

EGFR和HER2基因20突變簡介

EGFR20外顯子突變（EXON20）編譯的氨基酸位點從762-823，除去佔據約50%的經典耐藥突變T790M以外，其它都屬於20外顯子插入突變。

EGFR20外顯子插入突變是EGFR突變的第三大類型，多發生於亞裔、女性、非吸菸、腺癌人群，與經典EGFR突變的臨床及病理特徵相同。據報道，非小細胞肺癌（NSCLC）中20外顯子插入突變的頻率從1%~10%不等，多數為4%。

HER2（也稱ERBB2）基因與EGFR同屬於表皮生長因子家族，且EGFR和HER2基因的20外顯子突變發生在相似的位置，其分子、生物學特徵和藥物響應均具有相似的性質，因此EGFR和HER2基因的20突變都算作廣義的20外顯子突變。

目前己發現122種EGFR20外顯子插入突變，最常見突變是Asp770_Asn771ins，其次為Va1769_Asp770ins、Asp770_Asn771ins、A1a767_Va1769、Va1769_Asp770ins和Ser768_Asp770，它們具有相似的插入序列（圖1）。其中，EGFR20外顯子後端插入指A767-C775點位，前端插入指E762-Y764點位。HER2基因20外顯子插入突變類型較少，最常見的是A775_G776insYVMA點位，該突變佔比接近70%。

EGFR20外顯子插入突變通常認為對TKI耐藥，也就是對靶向藥不敏感。

其實並不是所有20外顯子插入突變都對靶向藥不敏感，

有一個例外，那就是20前端插入對靶向藥敏感，具體點位為E762-Y764。所以如果看到基因檢測報告裡有E762-Y764突變，則可以放心使用EGFR靶向藥治療，效果與EGFR19和EGFR21 L858R差不多。

1.化療

化療是化學藥物治療的簡稱，通過使用化學藥物殺滅癌細胞達到治療目的。

對於晚期肺癌尤其是腺癌患者，培美曲塞是最常見的化療方案，其他方案包括紫杉醇類、吉西他濱、依託泊苷等。根據患者的身體狀況、評分情況、既往化療歷史等選擇合適的化療方案。一線化療的有效率（ORR）大約為40~45%，無進展生存期（PFS）5~6個月；二線化療的ORR大約為10~15%，PFS為3~4個月。

化療也是EGFR和HER2的20突變NSCLC患者最常用的方案。

2.阿法替尼與達克替尼

阿法替尼（病友熟知的2992）是德國勃林格殷格翰公司研發的多靶點蛋白激酶不可逆抑制劑，屬於第二代EGFR TKI

，在中國已獲批用於EGFR突變的轉移性非小細胞肺癌，以及含鉑化療失敗的轉移性鱗狀細胞肺癌。達可替尼（病友熟知的299804）是美國輝瑞公司研發的第二代人表皮生長因子受體（HER）抑制劑，屬於第二代EGFR TKI。兩種藥物都具有抑制EGFR20和HER2突變的能力，阿法替尼的ORR為7.4%，達克替尼的ORR為12%， PFS為3~4個月，不算很理想，但不失為一種合適的治療選擇。

一名存在HER2基因20外顯子插入突變的患者，該患者HER基因的770位是甘氨酸，突變類型是HER2基因V777_G778insGSP。之前使用曲妥珠單抗治療失敗，該患者使用阿法替尼治療獲得了持續的應答，如圖2所示。阿法替尼治療四個月後，病灶大大地縮小了。

3.波齊替尼

波齊替尼（Poziotinib，HM781-36B）是韓國韓美藥品公司研發的pan-HER酪氨酸酶抑制劑，中國綠葉製藥擁有其在中國市場的權利，Spectrum擁有中國和韓國市場之外的權利。臨床前試驗表明波齊替尼對HER2外顯子20插入突變的抑制效果是現有靶向藥的幾十倍。目前正在進行非小細胞肺癌、胃癌、頭頸部癌和乳腺癌的二期臨床試驗。

在第18屆世界肺癌大會上，Spectrum Pharmaceuticals公司宣佈了波齊替尼在治療EGFR外顯子20插入突變的NSCLC患者的臨床II期試驗的中期結果。

該項試驗是由美國MD安德森癌症中心牽頭的單臂臨床II期試驗, 25名EGFR 20插入突變的NSCLC患者使用波齊替尼治療，在第二階段臨床試驗中，在11名（73％）患者的腫瘤都有不同程度的縮小，其中8名患者的腫瘤縮小了至少30％，由此得出，波齊替尼的客觀緩解率為73%。另外，研究人員還發現，一名患者體內的中樞神經系統轉移瘤對藥物也有所回應。11例患者中有6例由於副作用而減少劑量，主要副作用包括腹瀉、口腔潰瘍、甲溝炎和皮疹等，總體是安全可控的。相關研究發表在4月23日的《自然-醫學》雜誌上。

波齊替尼適用於治療EGFR 20外顯子插入突變的晚期NSCLC患者，已有多名患者證實其有效性。此外，對於第一代EGFR TKI耐藥且T790M/MET陰性的患者也有一定的應用價值。

4.AP32788

AP32788是Ariad公司研發的一種EGFR或HER2突變酪氨酸激酶抑制劑，已經在美國開始I期臨床試驗，招收EGFR突變（包括T790M）或者HER2突變的NSCLC患者，允許腦轉患者，分四組。

要求HER2突變患者未經阿法替尼、來那替尼或達可替尼治療；EGFR突變患者經易、特或阿法替尼治療但未經AZD9291等三代藥治療。I期臨床試驗中藥物的安全性和藥代動力學數據將於今年6月的ASCO大會上公佈，靜候佳音。

5.阿法替尼+西妥昔單抗

西妥昔單抗又稱為愛必妥，是一種EGFR單抗，靶向EGFR蛋白大分子。

一項來自荷蘭癌症研究所的研究，4名EGFR基因20外顯子插入突變患者，之前都接受過鉑類的化療，有2名患者接受過EGFR靶向藥物治療，其中1名患者使用第一代靶向藥物，另一名患者使用第三代靶向藥物，均出現耐藥。耐藥後使用阿法替尼+西妥昔單抗方案：前3名患者每天使用40mg的阿法替尼，每兩週注射一次愛必妥，愛必妥的劑量為每兩週500mg/m2，這種用藥方案直至患者病情進展或不可耐受。第4名患者的阿法替尼也是每日40mg，但是每兩週的愛必妥劑量降低了一半。另外患者還使用了甲氧氯普胺、地塞米松、米諾環素、皮膚霜和洛哌丁胺等，這些藥物是用來緩解靶向藥物的副作用的。結果表明（圖3），3名患者的腫瘤病灶顯著縮小，達到了PR（腫瘤病灶縮小30%）。

患者的平均無進展生存時間為5.4個月（最短的是2.7個月，最長的是17.6個月）。

6.奧西替尼+西妥昔單抗

在第17屆世界肺癌大會上，來自美國UC Davis Comprehensive Cancer Center的Jonathan Riess在“OA10：EGFR 突變”專場報告了一項研究：“EGFR第20號外顯子插入突變的綜合基因組分析和PDX模型—以奧希替尼為基礎的EGFR雙重阻斷的研究證據”。

根據綜合基因組分析，研究者發現EGFR擴增存在於20%的樣本中，根據該隊列患者來源的PDX模型，評估了第三代EGFR-TKIs奧希替尼與一個EGFR單克隆抗體聯合治療的效果。報告者認為，對於EGFR 20外顯子插入突變，第三代EGFR-TKI奧希替尼與EGFR單克隆抗體聯用是有前景的治療策略，值得進一步開展臨床研究。

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