在刚刚过去的2017年，万众瞩目的CAR-T疗法终于步出临床，获得FDA的批准投入了市场，一些棘手的白血病和淋巴瘤患者将会从这个新疗法中获得新生。但是CAR-T的适应症十分有限，大多数罹患血液系统癌症的患者还是需要求助于传统疗法，比如，造血干细胞移植。
比起造血干细胞移植，大家更熟悉的叫法应该还是骨髓移植，骨髓是目前移植术中最主要的造血干细胞来源。在进行移植前，患者要接受致死剂量的放射治疗，消灭所有恶性细胞，当然了，免疫系统肯定也会因此受到重创，要等待移植过来的造血干细胞去修补和重建。
然而，免疫系统的重建不是一朝一夕的事情，此时患者可以说是“门户大开”，一旦有病原菌入侵，“贫瘠”的免疫系统基本上无力抵抗，这也是移植术后患者死亡的一大原因。所以，医生往往会在患者进行移植术前开一些抗生素，预防术后的病原菌感染，然而新的问题出现了：抗生素的使用抑制了免疫系统重建的速度！
为什么会这样？在《Cell Host＆Microbe》最近发表的一个研究[1]中，纪念斯隆凯特琳癌症中心的Marcel van den Brink博士带领的研究团队就表示，这个事儿吧，还是肠道微生物的锅……不过好在通过小鼠研究，他们还有一个了不得的发现，对于那些被抗生素耽误了免疫系统重建的小鼠们，在饮水中加入日摄入热量7%的蔗糖，就能抵消抗生素的影响。
Marcel van den Brink博士
空口无凭，让我们来看看到底是怎么一回事吧。肠道微生物对免疫系统有调节作用已经不是什么新闻了，而且，它们调节的不仅仅是粘膜免疫，对全身免疫的作用也是很强大的[2]。再加上曾有研究发现，移植术后肠道微生物的多样性低与患者移植相关死亡率高及总体生存率低是具有相关性的[3]。这些证据让研究人员们合理地猜测，抗生素正是通过影响肠道微生物进而影响了患者免疫系统重建的。
研究人员给小鼠使用了抗生素联合治疗方案：氨苄青霉素+恩诺沙星，为了证明抗生素是通过肠道微生物来影响免疫系统而不是直接影响免疫系统，研究人员准备了一组携带β-内酰胺抗性肠道菌群的小鼠，具有β-内酰胺结构的细菌对青霉素及其衍生物、头孢菌素、碳青霉烯等多种抗生素敏感，那么这些抗性小鼠自然就对它们不敏感，不会被大量杀死了。
研究人员将这些小鼠的肠道菌群和普通小鼠的肠道菌群通过粪菌移植的方式分别移植给了无菌小鼠，再用抗生素治疗5天，然后进行放疗和骨髓移植。和研究人员猜测的一样，与移植了普通菌群的相比，移植了 β-内酰胺抗性菌群的小鼠肠道菌群丰度和多样性没有发生太大变化，髓系细胞、淋巴细胞和白细胞的水平在移植术后的第14-28天也明显更高。所以说，抗生素对免疫系统重建的不良影响确实是由肠道微生物导致的。
J：肠道微生物丰度的对比；K：骨髓的细胞数量对比；横轴从左至右依次为移植普通菌群但不使用抗生素，移植普通菌群且使用抗生素，移植β-内酰胺抗性菌群但不使用抗生素，移植β-内酰胺抗性菌群且使用抗生素
接下来，研究人员还进行了更加细致的分析，他们发现，在移植术后的28天，尽管骨髓中细胞的总数量减少了50%，但是长周期、短周期造血干细胞、多能祖细胞（造血干细胞群体具有功能异质性，这三者均为造血干细胞，但自我更新和分化潜能略有不同）、共同淋巴样祖细胞（可分化为T细胞和B细胞）和共同髓系祖细胞（可分化为白细胞、红细胞以及产生血小板的巨核细胞）都没有持续减少，但是属于淋巴细胞的T细胞和B细胞还有属于髓系细胞的嗜中性粒细胞都减少了。
从这个结果中我们可以看出来，干细胞和祖细胞的数量基本不受影响，但是由它们分化而成的成熟细胞数量却减少了，这意味着肠道菌群受损影响了免疫细胞的增殖与分化。
与具有完整肠道菌群的小鼠（左）相比，肠道菌群受损（右）的小鼠同一时间内再生的免疫细胞数量要少得多
在实验过程中，研究人员突然发现，抗生素组小鼠在移植术后短短一个星期内体重掉了20%，而没有使用抗生素的对照组只掉了3%，尽管在28天实验结束时，它们的体重又恢复到了术前水平，但是内脏脂肪相比之下还是明显减少了。此外，不只是对照组，抗生素抗性菌群小鼠也没什么变化，看来，这也是“消灭”了肠道微生物带来的后果。
根据以前的经验，内脏脂肪的减少往往是由热量摄入的减少导致的，于是研究人员转头分析了小鼠的排泄物，发现抗生素组小鼠排泄的食物残渣更多，每天吸收的热量相对对照组减少了8%。看来，虽然食物摄入量差不多，但是吸收的少了，这大概是肠道微生物不见了，消化功能变弱了导致的。
骨髓移植之后瘦了不是大问题，可以慢慢补回来，可是免疫系统的重建却不能拖，当然是越快也好。那有什么办法能弥补肠道微生物减少带来的影响呢？上面我们刚说了，小鼠实际吸收的热量相减少了，巧的是，以前的研究发现，热量摄入减少对骨髓移植是有影响的，会减少淋巴细胞的数量[4]。既然该用的抗生素不能不用，粪菌移植的方法也不太现实，那就试试从饮食上下手来“补一补”吧。
研究人员在小鼠每天的饮水中加入热量为0.9kcal（每日摄入总热量的7%）的蔗糖，蔗糖的补充和抗生素治疗同一天开始，和之前的实验一样，治疗开始5天后再进行放疗和骨髓移植。蔗糖的优秀之处在于，它是最常见的碳水化合物来源之一，而且不需要肠道微生物消化，可以被直接吸收，这样就算肠道微生物减少，蔗糖的吸收也不会受到影响。
虽然只是简简单单的补充了点糖，但是效果确实非常明显。补充了蔗糖的小鼠在骨髓移植后，白细胞、淋巴细胞和胸腺细胞（T细胞的前身） 的数量以及内脏脂肪量都与没有使用抗生素的小鼠持平。而且，这些结果都是建立在肠道微生物的数量和多样性都尚未恢复的前提下。
对于这个结果，研究的第一作者Anna Staffas博士也表示非常吃惊，她一开始也没有想到仅仅是这么简单的一个方法就可以抵消抗生素带来的负面影响[5]。
van den Brink博士的实验室一直致力于造血干细胞移植的研究，希望能改善患者移植术的预后。去年，他们就发现了骨髓移植后，肠道菌群的变化可能会影响癌症的复发风险[6]，这一次，他们又将微生物与免疫系统的重建联系到了一起，并且提出了可能的改善方法。目前，在纪念斯隆凯特琳癌症中心，研究人员们已经在进行一些临床试验，测试哪些营养补充能够改善接受骨髓移植的患者的免疫系统重建[5]，相信在未来，会有许多患者从中受益。
[1] Staffas A, da Silva M B, Slingerland A E, et al. Nutritional Support from the Intestinal Microbiota Improves Hematopoietic Reconstitution after Bone Marrow Transplantation in Mice[J]. Cell Host & Microbe, 2018.
[2] Belkaid Y, Hand T W. Role of the microbiota in immunity and inflammation[J]. Cell, 2014, 157(1): 121-141.
[3] Taur Y, Jenq R R, Perales M A, et al. The effects of intestinal tract bacterial diversity on mortality following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation[J]. Blood, 2014, 124(7): 1174-1182.
[4] Tang D, Tao S, Chen Z, et al. Dietary restriction improves repopulation but impairs lymphoid differentiation capacity of hematopoietic stem cells in early aging[J]. Journal of Experimental Medicine, 2016, 213(4): 535-553.
[5] https://www.mskcc.org/blog/gut-microbes-help-feed-regrowing-immune-system-after-bone-marrow-transplant
[6] Peled J U, Devlin S M, Staffas A, et al. Intestinal microbiota and relapse after hematopoietic-cell transplantation[J]. Journal of Clinical Oncology, 2017, 35(15): 1650-1659.
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