03.01 什麼是藥物性肝損傷?發生藥物性肝損傷能不能恢復?

醫學小偵探


藥物性肝損傷是指指由各類處方或非處方的化學藥物、生物製劑、傳統中藥、天然藥、保健品、膳食補充劑及其代謝產物乃至輔料

等所誘發的肝損傷。與其他肝臟疾病區分的是,藥物性肝損傷特指具有藥物功能的物質對肝臟引起的有害反應。據統計,發達國家的藥物性肝損害的發生率為1~20/10萬,我國現階段無確切的發生率;但在我國所有的肝病患者中,藥物性肝損害約佔20%。下面從四個方面對藥物性肝損傷進行介紹:

一、藥物為何能夠引起肝臟毒性反應?

眾所周知,肝臟具有解毒的作用。通俗的講,肝臟就像一個加工廠,所有進入血液的外來物質都要經過肝臟這個器官進行處理,如果是對身體有利的東西,則代謝後加以保留;如果是有害的東西,則代謝後排出體外。藥物進入體內發揮作用,同樣要經過肝臟進行處理,經過氧化、還原或水解反應後使藥物失去活性,最後通過結合反應形成親水性物質排出體外。

當攝入的藥物劑量遠遠超過肝臟的代謝功能,同時這種藥物或其代謝物質對肝臟具有毒性作用時,則導致藥物或其代謝物蓄積而引起肝損害。以抗結核藥異煙肼為例,異煙肼具有明確的抗結核作用,對於結核病的控制起到了劃時代的意義,但其最顯著的不良反應就是肝損害。異煙肼在肝臟代謝時需要經過兩次乙酰化處理後生成二乙酰肼,當肝臟N-乙酰轉移酶活性不夠就會導致異煙肼解毒過程受阻,導致異煙肼通過其他途徑代謝而形成有毒物質直接損傷肝細胞。據報道,在我國有約12.5%的人屬於慢乙酰化型,其N-乙酰轉移酶活性不足,服用異煙肼後容易發生肝損害。

另外需要注意也是我們最容易忽視的一種藥品—對乙酰氨基酚,這種藥物屬於解熱鎮痛藥,在很多的複方感冒藥中都存在,如:氨酚偽麻片、小兒三九感冒顆粒、複方氨酚烷胺膠囊等。據統計,在國外由藥物引起的肝損傷中,對乙酰氨基酚排名第一位。對乙酰氨基酚可直接損傷肝細胞,造成肝細胞壞死,並且是呈劑量依賴性,即劑量越大,肝損傷的風險越高。因此,在使用對乙酰氨基酚這種藥或其複方製劑的時候,一定要按照說明書或遵醫囑服用,千萬不要盲目增加劑量。

二、具有藥物性肝損害的藥物有哪些?

能夠導致肝損害的藥物很多,其中包括一些中藥飲片及中成藥。要明確一種藥品是否具有肝毒性,可以上“藥物性肝損傷專業網”(http://www.hepatox.org/)進行查詢。如果是境外代購的藥品或保健品,可以上美國肝損傷專業網(https://livertox.nlm.nih.gov/)進行查詢。下表簡單列舉了一下咱們常用具有肝毒性的藥物及其肝損傷類型:


三、哪些人群容易患藥物性肝損傷?

老年人由於肝臟解毒功能下降,藥物代謝減慢,容易導致藥物性肝損傷。研究表明,女性對米諾環素、甲基多巴等更具易感性,較男性更易呈現慢性自身免疫性肝炎的肝損傷類型。已經患有慢性肝病基礎的患者,更易發生藥物性肝損傷,如:患有乙肝的結核病患者服用異煙肼其發生肝損傷的風險成倍增加。過量飲酒也能夠增加甲氨蝶呤、對乙酰氨基酚、異煙肼等引起藥物性肝損傷的風險。

四、藥物性肝損傷會出現哪些症狀?

早期的藥物性肝損傷沒有特別不適,症狀比較隱匿。最常見的是消化道反應,如噁心、飲食下降,偶爾可出現右上腹部疼痛,部分患者還可出現黃疸、皮疹。實驗室檢查方面,轉氨酶會急劇升高,部分可達到上萬(正常值<40u/L)。

五、出現藥物性肝損害,如何應對?

一旦懷疑是藥物性肝損傷,立即停用所有藥物,根據服藥時間與發病時間、肝損傷類型的聯繫,排查可疑藥物。引起肝損傷的藥物,一般是在症狀發生前5~90天中啟用的。確定可疑藥物後,根據其導致肝損傷的類型,對症處理。

參考文獻:1.鄔宇美等.N-乙酰基轉移酶2基因多態性研究進展[J].醫學綜述,2010,16 (7) :972-975;2.中華醫學會肝病學分會藥物性肝病學組.藥物性肝損傷診治指南[J].臨床肝膽病雜誌,2015,31(11):1752-1765.



藥事健康


李女士聽朋友說吃三七粉,可以活血,預防心腦血管疾病。

於是,她就買了三七打成粉,每天吃一兩勺,沒想到一段時間之後,李女士經常覺得噁心,不想吃飯,臉也開始發黃,來到醫院檢查後確診為藥物性肝損傷。

吃了三七,為什麼會出現肝損傷呢?肝病科張濤副教授介紹說,李女士誤服用的是土三七,兩者雖一字之差,卻有天壤之別。

三七屬五加科人參屬,無毒,是名貴中藥材,但“土三七”為菊科,內含吡咯烷生物鹼成分,可造成肝窶和肝小靜脈的內皮細胞損傷,導致肝小靜脈阻塞,從而造成很嚴重的肝損傷。

什麼是藥物性肝損傷?

藥物性肝損傷是指由各類化學藥物、生物製劑、中藥、天然藥、保健品、膳食補充劑及其代謝產物乃至輔料等所誘發的肝損傷,以前也曾稱為藥物性肝病、藥物性肝炎或藥物性肝損害等。

藥物性肝損傷在我國的年發病率為10~20例 /10萬。有報道顯示內科住院患者的藥物性肝損傷發生率可達1%。在藥物性不良反應中,肝損傷的發生率為10%~15%,僅次於藥物引起的皮膚粘膜損害和藥物熱。

目前發現,在已上市的藥物中,有1100種以上具有潛在的肝毒性,既可以發生在以前沒有肝病史的健康者,也可發生在原來就有嚴重肝病的患者。

導致肝損傷的常見藥物有哪些?

常見的包括非甾體類抗炎藥(如解熱鎮痛藥類感冒藥)、抗生素(如抗結核藥)、抗癌藥、降脂藥等化學藥物。在我國,中草藥和保健藥也是常見原因之一。

藥物性肝損傷的診斷屬排他性診斷。首先要確認存在肝損傷,其次排除其他肝病,再通過因果關係評估來確定肝損傷與可疑藥物的相關程度。

中藥會導致肝損傷嗎?

中草藥在我國使用歷史有上千年之久,傳統觀念認為它們是“純天然”的,無毒、無副作用,應該是非常安全的。加之許多群眾缺少醫學知識,輕信所謂的“偏方”、“驗方”,甚至無病濫用、超量服用非常普遍,導致中草藥成為在我國藥物性肝損傷的主要原因之一。

何首烏是最常見報導損肝中藥,張濤副教授表示,湖南中醫附一肝病科通過調查研究從1989-2015年26年間何首烏製劑所致的藥物肝損傷文獻報導,發現超過90%用藥是無醫生指導下進行的,同時80%以上存在不合理用藥情況,如超常規用量、超服用療程、加工炮製不當、多種藥物合用等等。

因此,在使用中藥時,一定應遵循中醫理論,在專科醫生的指導下,根據辨證論治選藥組方。用藥對證、劑量療程恰當、配伍得當,從而最大程度減少副作用,避免發生肝損傷發生。

得了藥物性肝損傷怎麼辦?

藥物性肝損傷治療上及時停用可疑的肝損傷藥物是最為重要的治療措施,約95%患者可自行改善甚至痊癒。

輕度肝功能異常者通過休息、口服保肝藥物可恢復,重度肝損傷者需住院治療,少數發生急性肝衰竭的患者,需人工肝支持或肝移植治療,病死率較高。

如何預防藥物性肝損傷呢?

藥物性肝損傷重在預防。

首先,要意識到任何藥物、中藥及至保健品都有肝毒性的風險,需把握適應症,不能濫用;

第二,藥物包括非處方藥,最好在醫師的指導下或遵照醫囑服用;

第三,對已報導有肝損傷或說明書警示有肝損傷風險藥物,警惕選用,嚴格限制劑量與療程,用藥過程中定期監測肝功能;

第四,有慢性肝病基礎、過敏體質或老年患者,用藥期間要加強肝功能監測;

另外,要注意避免促進或誘發藥物性肝損傷的因素,如空腹服藥或服藥時飲酒等。如有不適,應及時就醫,一旦懷疑與所用藥物有關,應立即停用一切可疑的藥物,防止疾病進一步加重。

湖南醫聊特約問答作者:湖南中醫附一 張濤


湖南醫聊


肝臟在人體代謝中充當著一個重要的角色,肝臟是人體內重要的代謝器官之一,許多藥物都在肝臟進行代謝。在藥物的使用中,由於藥物自身或其代謝物引起的肝功能異常或由於特殊體質引起的對藥物的超敏性或耐受性降低所引起的肝功能異常被稱為藥物性肝損傷。

因藥物導致的肝損傷,有的患者無明顯的臨床表現,而僅僅是化驗肝功能時表現為ALT、AST等的異常,有的患者可出現肝區不適感、食慾減退、噁心、嘔吐、腹脹等消化系統症狀,有時還可出現黃疸等。少數重症患者可發展為肝衰竭。目前藥物性肝損傷沒有確切的診斷標準,採用排它性診斷,即患者有使用藥物的病史,並且除外病毒性肝炎、脂肪肝性肝炎、酒精性肝炎等可以引起肝功能損傷的其他因素,以及停止服用藥物後肝功能恢復或改善,認為其可能為藥物性肝損傷。

目前有很多藥物可以引起肝功能異常,但不是每個人吃了易引起肝損傷的藥物就會出現肝損傷,藥物性肝損傷的發生受多種因素的影響,其機制目前尚不明確。常見的可引起肝損傷的藥物有阿奇黴素、左氧氟沙星等抗生素,抗甲狀腺亢進藥物,抗腫瘤藥物,降脂藥,免疫調節劑以及一些保健品等,此外,某些中藥如雷公藤、土三七、黃藥子、香加皮、蒼耳子、川楝子、貫眾等也可以引起肝損傷。如果發生藥物性肝損傷,我們應立即停止使用該藥物,同時,要注意休息,必要時要嚴格臥床休息,補充足夠營養,如豐富的蛋白質以及維生素等,以促進肝細胞的修復和再生,促進肝功能的恢復。大多數患者在停藥後肝功能可恢復,對於病情嚴重的必要時可應用解毒劑、抗炎保肝等治療。

本期答主:韓昕 醫學碩士


杏花島


藥物性肝病主要是說在使用一種或者多種的藥物之後,由藥物或者藥物的代謝產物所引起的肝臟損傷,目前隨著新的藥物種類增多,藥物性肝病的發病率呈逐年上升的狀態。藥物對於肝臟的損傷可以表現為急性或者是慢性的肝臟損傷,後期可有進展為肝硬化的風險。

據統計表明,在臨床上由1100多種藥物都具有一定的肝臟毒性,較為常見的藥物有抗生素(包括抗結核藥物),解熱鎮痛藥物(非甾體類的抗炎藥物),抗腫瘤藥物等。

除了西藥之外,一些中藥也是具有一定的肝臟損傷的,但是由於中藥的成分相對西藥要更加複雜,而且在中藥的科研和安全性研究上一直都較為滯後,很多老百姓都不知道中藥有時對於肝臟的損傷更大。

對於藥物性肝損傷後能否恢復,其實藥物性肝損傷的的治療原則主要是停用和防止再次使用導致肝臟損傷的相關藥物,對存在有肝損傷和肝衰竭的患者進行對症的支持治療。

常用的藥物有谷胱甘肽,和甘草類的藥物。

多數患者的在及時的停用傷肝的藥物之後預後良好,肝損傷嚴重的患者預後較差。對於藥物性肝損傷的預防要注意以下幾點:

有藥物過敏史或者是過敏體質的人,肝腎功能衰竭的人,新生兒和營養障礙的人都應該注意抗炎藥,抗菌藥物的劑量和選擇,儘量的避免使用具有潛在的肝毒性的藥物。

希望以上文字能夠對你有所幫助,關注小克,瞭解更多健康知識。


小克大夫


有些人體質天生就比較虛弱,這時候常常靠藥物維持,但長期吃藥對身休影響非常大,尤其容易引發藥物性肝損傷。

肝損傷是全世界的常見病,因為後期會發展成為肝硬化及肝癌,所以嚴重威脅到人類的健康。肝損傷可分為化學性性肝損傷、藥物性肝損傷、情志性肝損傷,病毒性肝損傷。我們先了解下藥物性肝損傷。

經常碰到這樣一些人,明明在治療別的疾病,結果肝臟功能異常,按照原來的病繼續治療,不但沒好,反而加重,及時調整藥物,用保肝的藥物,病情很快好轉。根據醫學分析,這是一種很常見的藥物性肝受損現象。

根據統計,約有900餘種藥物可引起肝臟損傷,用藥後出現肝功能異常或其他症狀。近年來,隨著臨床新藥的不斷開發,醫源性肝損傷已經成為十分重要的問題,比例也越來越大,在50歲以上的人群中超過了40%。

常引起肝損傷的藥物有:阿司匹林、保泰松、布洛芬、四環素、紅黴素、甲基多巴、他馬唑、雌性激素及其某些抗腫瘤藥物。長期或大量使用這些藥物,可引起肝內膽汁鬱積和肝細胞壞死。

藥物性肝損傷和病毒性肝損傷症狀非常相似,有時候可能被誤診。藥物性肝損傷要及時停用引起肝臟受損的藥物,適當給予硒麥芽五味子片等保肝藥物,功能會慢慢恢復,如果是病毒性肝損傷,就要注意對症治療,值得注意的是,現在幾乎百分之百的治療病毒性肝損傷的藥物都會對肝臟功能有影響,所以治療病毒性肝損傷的同時一定要注意保肝護肝。

通過上面學習,大家對藥物性肝損傷這種疾病是不是有了全新的瞭解,由於引起肝損傷的藥物非常的多,所以在日常生活中,我們儘量的不要亂服藥物。


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人體內具有許多的器官,譬如有心、肝、肺、胃、腎等等,而肝臟是人體極其重要的器官之一,它具有代謝和解毒的功能,人體的許多代謝都需要肝臟的參與,平時我們所服用的藥物,都是由肝臟來代謝的。

那麼,到底什麼是藥物性肝損傷?發生藥物性肝損傷能不能恢復呢?下面就來看看關於藥物性肝損傷這些事吧!

一、什麼是藥物性肝損傷?

其實現實生活中的很多的藥物治療,對人體的肝臟都會有一定的損害,這就是藥物性肝損傷,它主要說的就是由於藥物中毒導致的不同程度肝損傷,通常可能會使人出現急性肝損傷、慢性肝損傷或是肝硬化等情況。

藥物性肝損傷不僅能單獨發生,還能和其他的肝臟疾病一起發生,所以要重視肝損傷這個問題。

二、發生藥物性肝損傷還能不能恢復痊癒?

答案是可以恢復的!

如果患者所發生的藥物性肝損傷,是比較輕微的情況,其實一般停止服藥即可逐漸的改善以及恢復,但若是重度藥物性肝損傷,那麼會有很大的可能使人出現死亡的現象,所以嚴重肝損傷者要及時就醫,進行積極的治療和搶救。

當發生服藥後藥物性肝損傷的時候,患者產生了與藥物治療疾病不同的症狀表現,譬如食慾下降、噁心嘔吐、上腹不適、乏力,尤其是出現了尿黃、眼黃、皮膚黃染等等,也許就是人體發生了藥物性肝損傷的表現,所以要及時就醫確診,以免耽誤病情的治療。

三、出現藥物性肝損傷怎麼辦?

若發生了肝損傷,一般要6-12個月的恢復時間,不過每個人的恢復時間都會有所差異,所以並無比較具體的恢復時間,而對於藥物性肝損傷的治療,主要有以下幾點方法:

1、去除病因

出現藥物性肝損傷後,一定要馬上停止服用對肝臟有損傷的藥物,從而降低肝臟的損傷;

對於這種情況,臨床上一般會用到的藥物有還原性谷胱甘肽,它可以加快身體裡毒素的排出,另外還會用到苯巴比妥、糖皮質激素等,這些都有助於藥物性肝損傷的治療。

這個方法比較適宜患有頑固性膽汁淤積的病人,他們的膽汁不能用其他方法代謝出去,所以需要這一種方法。

總之,想要防止出現藥物性肝損傷,平時就要做到正確使用藥物劑量,避免濫用;而且某些藥物要在醫生的指導下服用,避免私自亂吃藥;另外,還要避免服藥時喝酒以及要加強肝功能監測等等,這些都有助於預防藥物性肝損傷的發生。

以上便是關於藥物性肝損傷的一些問題解答,希望對大家有所幫助!

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顧名思義,藥性性肝損傷,指的是在應用藥物過程當中出現的肝損傷,這裡所的藥物包括西藥和中草藥。

許多藥物性肝損傷患者並無症狀,僅在實驗室檢查時才被發現。有症狀的急性藥物性肝損傷患者可能不是低熱,厭食噁心,嘔吐、黃疸,無膽色糞或深色尿,此外,膽汁淤積的患者可能有瘙癢。重症患者可能發生肝性腦病,提示急性肝衰竭慢性藥物,肝損傷患者可能會繼續發展為顯著的肝纖維化或肝硬化。並出現肝硬化或肝失代償的症狀和體徵,比如說說黃疸、肝掌及腹水。

大部分藥物性肝損傷患者可在停藥後完全恢復。膽汁淤積傷患者的黃疸需要數週至數月的時間才能消退,肝細胞損傷患者預後較差。

慢性肝損傷通常會在停藥後消退,但這種類型的肝損傷也可能會進展為肝硬化和肝衰竭。膽汁淤積可持續較長時間,需數月才能消退。據報道,大約5%到10%的藥物不良反應會進展為慢性肝病。

藥物性肝損傷的預防措施主要包括,對使用肝毒性藥物的患者進行用藥教育,這包括使用合適的劑量,以及可能與其他藥物和酒精發生相互作用,還應告知患者警惕與肝損傷相關的症狀和體徵,在使用過程當中是否監測肝酶。


劉藥師話用藥


我國藥物性肝損傷所佔的比例在不斷增加,藥物性肝損傷是一種常見的藥物不良反應,顧名思義就是藥物在發揮作用時,藥物或中間產物的直接毒性作用“累及”肝臟,並造成了一定的損傷。而且大部分藥物都要經過肝臟中的酶參與進行代謝。“藥傷肝”的結論也由此而來。

這些藥可能導致肝損傷:

研究顯示,在我國引起肝損傷的最主要藥物為:各類保健品和傳統中藥(佔26.81%)、抗結核藥(佔21.99%)、抗腫瘤藥或免疫調整劑(佔8.34%)。

其中保健品和傳統中藥引起了網友的熱議:

近年來保健品的濫用,導致國人的“肝”承受重負。長期以來人們對保健品的看法不一,“無用”“安慰劑”已成為它們的標籤。但通過流行病學統計,保健品也“傷肝”。

針對上述提及的藥物,使用前需要經過評估或遵循醫囑,並定期複查肝功能。藥物性肝損傷已經是一個嚴重的公共衛生問題。

發生藥物性肝損傷能恢復嗎?

藥物性肝損傷能恢復,一般可通過停藥或吃護肝藥恢復。但恢復時間主要得看肝損傷的程度:

症狀較輕:停藥後可自行恢復,一般恢復週期為1-2個月。

症狀重者:可能危及生命或發展為肝衰竭,治療可能需要肝移植。

“藥物性肝損傷”不能全賴藥!

約25%的患者在發生藥物性肝損傷時合併病毒性肝炎、脂肪肝等基礎肝病。藥不是直接引發損傷的原因。而是作為誘因,加重了病情,繼而增大了肝衰竭的風險。

目前很多藥物可供患者自行選擇購買,但藥物的不良反應較多,用藥需謹慎。購買前可詢問專業醫生或藥師的意見。用藥後也需要定期檢查血常規,因為部分藥可能損害的是身體的其他器官。


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健安生活


藥物性肝損傷,又稱藥物性肝炎,俗稱“藥肝”,據世界衛生組織(WHO)統計,它已上升為造成全球人口死亡原因的第五位。在全球藥品不良反應報告中,藥物性肝炎獨佔20%,僅次於皮膚過敏。

  當下,中國慢性病已呈“井噴”態勢。慢性病全稱是慢性非傳染性疾病,其特點為病程長,需長期用藥。廣東省第二人民醫院藥學部副主任梅清華介紹說,慢病患者、尤其是患慢病的中老年人,因治病心切而導致用藥量過大或擅自調整用藥量,很容易造成藥物傷肝。
  由於現今“自我保健”理念日益流行,有些患者自以為久病成良醫,自己買藥服用,雖然OTC藥安全性高於處方藥,但若是劑量不對、或錯誤地聯合用藥等,也會造成肝損傷,出現肝區不適、腹脹、轉氨酶增高、黃疸等症狀,長期服用甚至可能發展成急性肝功能衰竭。
  藥物:一千個傷肝的理由
  肝臟,是人體最重要的解毒與代謝器官,藥物進入人體後,也要在肝臟進行處理。排除由於某些藥物過敏所致的情況外,藥物性肝炎的發生,主要是因為藥物或其代謝產物對肝臟的直接毒性作用,也與用藥量及時間等有關。
  在藥物代謝過程中,部分藥品的化學成分會對肝臟細胞產生破壞作用,從而引起肝損傷。不少藥物雖然本身對肝臟的損害並不太明顯,但如果和其他藥物同時使用,兩種甚至多種藥物共同作用,肝臟難以承擔“多重打擊”,損傷的可能性自然增大。近10~15年來全球患者過量使用處方藥的趨勢,則加重了這種情況的惡化。另外,兒童服用成人藥,也是藥肝的重要原因,這是因為兒童肝臟代謝能力不如成人。
  藥物性肝炎常見的臨床表現有:渾身乏力、厭食、黃疸、尿液顏色深黃、肝區疼痛等。少數病人會出現發熱、皮疹、關節痛、肌肉痛等。一般血液檢測會出現轉氨酶升高、膽紅素升高、嗜酸細胞增多等。
  如果確診藥物性肝炎,首先應立即停服引起肝臟損傷的藥物或可疑藥物。一般情況下,大多數藥物性肝損傷患者停用損傷肝臟藥物後,肝臟功能就可逐漸恢復正常。當僅僅停藥已經無法控制病情時,可適當地用些解毒劑和保肝藥。解毒劑可以促進有害藥物的代謝,保肝藥則負責修復受損的肝細胞,恢復肝功能。
  脂肪肝治療的關鍵在於修復破損的肝細胞膜和肝細胞器膜,促進肝細胞膜的穩定和再生,使肝細胞恢復正常的脂肪代謝功能,從根本上治療脂肪肝。如中國《非酒精性脂肪肝診療指南(2010年修訂版)》推薦的多烯磷脂酰膽鹼類藥物——易善復,它由植物提取,能及時補充肝細胞膜及細胞器膜所急需的多烯磷脂酰膽鹼,加速肝細胞膜的再生和穩定。
  多烯磷脂酰膽鹼具備一定的保護肝細胞膜及細胞器等作用,臨床應用可改善肝臟生物化學指標,在國外已經成功運用50餘年。以易善復為例,通過從純天然的植物提取技術,其中的有效成分已達到90%以上,可以極大的提高人體的消化利用吸收效率,及時補充流失的磷脂。
  此外,治療藥物性肝炎期間還要注意休息,避免熬夜,不飲酒、保證飲食清淡、易消化吸收,不擅自服用其他藥物、避免食用含色素等化學成分較多的食品。
  科學用藥 避免藥肝
  藥物性肝炎多是患者自身用藥不當所致,因此杜絕藥物性肝病的發生,就要學會科學地服藥、合理地用藥。
  首先,患者不宜自己亂用藥,服藥前必須仔細閱讀說明書,最好在醫生或者專業藥師指導下用藥。另外,到醫院就診時,應主動向醫生說明自己的用藥情況、藥物過敏史、肝功能狀況等,以便醫生開藥時剔除可能導致藥肝的藥品。
  有關統計顯示,隨著如今新藥的不斷面世,可引發藥物性肝損害的藥物數目也不斷刷新,從2011年的500多種飆升到超過1100種。其中主要包括十類藥品:
  一、抗結核類藥品。如利福平膠囊、異煙肼片、鹽酸乙胺丁醇片等。
  二、抗生素類,如紅黴素、克拉黴素、地菌淨、複方新諾明等磺胺類藥物、痢特靈等。
  三、治療腫瘤的藥物:卡莫司汀、阿黴素、米託蒽醌、博來黴素、絲裂黴素、達卡巴嗪等。
  四、解熱鎮痛藥。如撲熱息痛、水楊酸類、消炎痛等。
  五、降血脂藥物:包括非諾貝特(力平脂)、吉非貝齊(諾衡)、苯扎貝特(必降脂)等。
  六、治療心律失常的藥物。如胺碘酮等。
  七、口服避孕藥:媽富隆、甲地孕酮、炔諾酮等。
  八、安眠藥類,如苯巴比妥、速可眠、安眠酮、水合氯醛等。
  治療甲亢的藥物。如他巴唑(甲巰咪唑片)、丙硫氧嘧啶等,以及硫唑嘌呤等免疫抑制劑。
  十、部分中藥保健品。如土三七等。
  十一、他汀類藥物。如普拉固(普伐他汀鈉片)、美卡素(替米沙坦片)、達美康(格列齊特片)。

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流行病學

由藥物引起的肝病佔非病毒性肝病中的20%-50%,暴發性肝衰竭的15%-30%。據法國一項調查研究顯示,3年內DILI的發了率月14人/10萬居民/年,其中12%的患者住院,6%的患者死亡。可見住院患者中的DILI只佔全部DILI人群中的一小部分。在我國肝病中,DILI的發生率僅次於病毒性肝炎及脂肪性肝病(包括酒精性及非酒精性),發生率較高,但由於臨床表現不特異或較隱匿,常常不能被發現或不能被確診。

發病原因

多種藥物可以引起DILI,如抗腫瘤的化療藥、抗結核藥、解熱鎮痛藥、免疫抑制劑、降糖降脂藥、抗細菌、抗真菌及抗病毒藥等。最近研究顯示中藥所致藥物性肝損傷佔臨床藥物性肝損傷的4.8%-32.6%,已成為一個不容忽視的問題,另外一些“保健品”及減肥藥也經常引起DILI,需引起大家高度注意。

發病機制及病理生理

要了解藥物致肝損傷的機制,首先需瞭解藥物在肝臟中的代謝特點。通常經消化道吸收的藥物,經過門靜脈進入肝臟。肝臟是藥物聚集、轉化、代謝的重要器官,大多數藥物在肝內的代謝過程包括轉化與結合兩個時相即Ⅰ相代謝及Ⅱ相代謝。Ⅰ相代謝反應主要包括氧化、還原和水解反應,藥物經過此相反應後極性增高,即水溶性增大,易於排出體外,參與Ⅰ相代謝的酶主要是細胞色素P450(CYP);Ⅱ相代謝反應主要為結合反應,經過此相反應後,藥物可與葡萄糖醛酸、甲基、硫基、甘氨酸等基團結合,形成極性更強的物質,通過膽汁或尿液排出體外。有些藥物僅需Ⅰ相代謝,有些藥物則需要Ⅰ相及Ⅱ相代謝才能完成。肝臟中Ⅰ相及Ⅱ相代謝酶的基因在人群中具有為多態性,因此,不同個體對藥物的耐受性及敏感性也有很大差異。在有些個體,有些藥物在此代謝過程中會產生有毒或致癌的物質,進一步造成肝損傷,或原本不具抗原性的藥物,在肝內轉化後形成具有抗原性的代謝產物,引起免疫性肝損傷。

藥物主要通過兩種機制來造成肝損傷:

① 藥物及其中間代謝產物對肝臟的直接毒性作用:

藥物經CYP代謝產生的親電子基、自由基等活性代謝產物,通常與谷胱甘肽(GSH)結臺而解毒.並不產生肝損傷。但過量服藥或遺傳性藥物代謝異常時,親電子基、自由基等活性代謝產物大量生成,耗竭了肝內的GSH,並且通過與細胞膜磷脂質的不飽和脂肪酸結臺發生脂質過氧化反應。造成膜的損害、鈣-ATP的自穩性受到破壞,使線粒體損傷、肝細胞壞死;親電子基團還可通過與肝細胞蛋白半胱氨酸殘基的琉基、賴氨酸殘基的氨基等親核基團共價結合,致肌動蛋白凝聚而細胞骨架破壞,使細胞膜失去其化學及生理特性而產生細胞壞死。藥物及其代謝產物亦可干擾細胞代謝的某個環節,影響蛋白的合成或膽汁酸的正常分泌,使肝細胞損傷或/和膽汁淤積。這類藥物性肝損傷是劑量依賴性的、可以預測的,並在動物身上可以複製出來。

②機體對藥物的特異質反應(idiosyncracy),包括過敏性(免疫特異質)及代謝性(代謝特異質)。前者主要是由於藥物或其活性代謝產物作為半抗原,與內源性蛋白質結合形成具有免疫原的自身抗體,可誘導肝細胞死亡或被破壞;這種免疫原還可以被CD4+細胞識別,誘導產生一些細胞因子,進一步激活CD8+T細胞,引起Fas或穿孔素介導的肝細胞凋亡、細胞損傷。後者主要與個體藥物代謝酶遺傳多態性,出現對藥物代謝能力降低,使藥物原型或/和中間代謝產物蓄積,產生對肝細胞的毒性。機體對藥物的特異質反應所誘導的DILI與用藥劑量和療程無相關性,此種肝臟損傷僅發生在個別或少數人身上,對大多數人是安全的,是不可預測的,在實驗動物模型上也常無法複製出來。

疾病分釋

按病程特徵藥物性肝損傷分為急性藥物性肝病(肝臟炎症在6月內消退)及慢性藥物性肝病(> 6月或再次肝損傷)。

急性藥物性肝病按照臨床表現特徵,根據國際醫學科學理事會的標準,又分為肝細胞性藥物性肝病(ALT/ALP>5)、膽汁淤積性藥物性肝病(ALT/ALP<2)及混合性藥物性肝病(5 >ALT/ALP>2)。

慢性藥物性肝病有分為慢性肝實質損傷(包括慢性肝炎及肝脂肪變性、肝磷脂沉積症等)及慢性膽汁淤積、膽管硬化、血管病變[包括肝靜脈血栓、肝小靜脈閉塞症(VOD)、紫癜性肝病(肝紫斑病)]、非肝硬化性門脈高壓(特發性門脈高壓)。

臨床上還要亞臨床性肝損傷,亦稱肝臟的適應性反應,僅表現為血清丙氨酸氨基移酶和(或)ALP水平輕微升高,一般不超過正常範圍上限的3倍,常常自行回覆,但如為特異質或過敏體質,繼續用藥有可能發生嚴重致命的不良反應,需引起注意。[2]

臨床表現

藥物性肝病可以表現為目前所知任何類型急性或慢性肝臟疾病,其中急性肝損傷約佔報告病例數的9O%以上,少數患者可發生威脅生命的暴發性或重症肝功能衰竭。

急性藥物型肝病若為肝細胞型,可表現為肝炎型,在黃疸出現前1~2天有乏力、胃納減退、上腹不適、噁心、嘔吐。


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