談癌色變的歷史成為過去！

10月9日上午，國家衛生健康委員會召開例行新聞發佈會，發佈2018年《國家醫療服務與質量安全報告》，據國家腫瘤專業質控中心主任赫捷介紹，

在藥物治療方面，新的靶向藥物及免疫藥物不斷出現，有效提高了中晚期癌症患者的生存質量。

例如，肺癌治療中針對最常見突變位點的靶向藥物的使用，可以使晚期肺癌患者的生存延長3-5倍；對於不能進行靶向治療患者，免疫治療也是重要的治療手段。免疫檢查點抑制劑如PD-1或PD-L1單抗等藥物，可以使15%左右的晚期癌症患者獲得緩解甚至治癒可能。

癌症治療新藥、新技術的逐步問世，給癌症患者的生存期延長甚至治癒癌症帶來了巨大的希望。那麼，到底有哪些新藥、新技術做出了突出的貢獻，需要癌症患者必須瞭解的呢？

解除剎車，免疫細胞衝鋒陷陣！

免疫細胞是人體的保護神！

免疫細胞（白細胞）是人體健康最忠誠的守護神，它們參與免疫反應與免疫應答，在抵禦細菌病毒入侵，殺傷癌細胞，維護人體免疫平衡健康方面，作用顯著。從下圖中我們可以看出免疫系統的所有成員，B細胞、T細胞、NK細胞是最熟悉的免疫細胞，他們參與機體的免疫防禦功能，保障人體免受損傷。

癌症細胞免疫療法有：

• CAR-T細胞療法
• TIL療法
• NK細胞療法

美國FDA批准兩款CAR-T療法治療血液腫瘤

不得不提的是，國際最領先的過繼細胞免疫治療技術是CAR-T細胞治療。2017年，FDA已經批准了兩款產品，分別是Yescarta和Kymriah主要針對血液系統腫瘤，白血病和淋巴瘤。目前，國內的CAR-T療法已經處在臨床試驗階段。

這些治療方法已經證實可以誘發的顯著反應 - 即使是生存期僅僅幾個月的晚期癌症患者也可以完全根除，在某些情況下強烈響應持續數月甚至數年。

比如白血病女孩艾米莉已被CAR-T細胞療法成功治癒7年，她也成為這一史詩級療法的代言人被載入史冊。

CAR-T也獲得日本厚生勞動省批准

2019年2月11日，據Japanese times（日本時報）報道，日本衛生部專家小組批准了嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）癌症治療的生產和銷售。該療法將用於25歲或以下的B細胞急性淋巴細胞白血病患者和瀰漫性大B細胞淋巴瘤患者，這些患者無法通過現有的抗癌藥物治癒。

TIL突破性療法指定，對抗實體瘤

Rosenberg教授是癌症細胞免疫治療的泰斗級人物，他倡導的細胞療法被認為是腫瘤治療歷史的里程碑。2019年5月，Rosenberg團隊研發的最新的免疫療法腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）治療方法LN-145被FDA授予為突破性的治療指定，距離上市也僅是時間問題，一旦FDA批准，這將是首款用於實體瘤的細胞免疫療法，將給癌症患者帶來巨大的生存獲益。

晚期膽管癌患者Melinda無法忍受化療，在臨床試驗官網上尋找可以嘗試的新療法，最終她找到並聯繫了美國國家癌症研究院，Rosenberg教授主持的用TIL治療腫瘤的臨床試驗，Melinda Bachini成為第一位接受高度個性化新型免疫療法治療癌症的患者。

兩次，共超過1000億個專門識別腫瘤細胞的免疫細胞，浩浩蕩蕩地進入了Melinda的體內。 效果真的驚人！她全身腫瘤開始迅速縮小，體力恢復很快。

抗癌第一防線——NK細胞療法

NK細胞又稱自然殺傷細胞，是人體第三類淋巴細胞。NK細胞最厲害的地方是，不需要抗原遞呈過程，不用別人通風報信，就可以直接、快速將外來異物（病毒細菌感染細胞、癌細胞、衰老細胞等）就地正法。在人外周血中佔淋巴細胞的5%-10%，作為免疫系統的核心部分，是人體內最有價值的先天性免疫細胞。

只要身體裡有任何風吹草動，NK細胞就能及時感知到，迅速找到癌細胞的位置，將其扼殺於萌芽狀態，癌細胞也就無法繁殖生長。但是，由於某些原因（例如年紀大）導致身體內NK細胞數量變少，活性變差，無法完成本職工作的時候，癌細胞就有可能躲過一劫，使其增殖勢頭一下子失去控制，癌細胞就佔據優勢，瘋狂快速增殖。

經過無數次的探討與驗證，科學家發現將NK細胞從人體內提取出來，在體外給予足夠強烈的刺激，使之活化後重新獲得對抗癌細胞的能力，再回輸到癌症患者體內，就可以平掃體內一切癌細胞了！

NK細胞治療新冠病毒感染肺炎獲批立項

2月9日，鍾南山院士在接受媒體採訪時表示，新型冠狀病毒是冠狀病毒的一種，跟SARS冠狀病毒平行。冠狀病毒是一個大的RNA病毒家族，宿主非常廣泛，包括哺乳動物和鳥類在內的很多脊椎動物都能被感染。

研究發現，SARS具有T細胞、NK細胞、巨噬細胞數量減少、活化受抑等免疫損傷特點，免疫器官嚴重受損、淋巴細胞大量耗竭和免疫缺陷可能是SARS患者死亡原因。

當前，在對抗新型冠狀病毒感染的肺炎，我國科學家正在嘗試從NK細胞入手，例如開展NK細胞治療冠狀病毒感染重症患者的臨床研究，利用NK細胞的天然免疫殺傷能力，形成機體抵抗危險感染的首道防線。

在國內，新鄉醫院第一附屬醫院的《NK細胞治療冠狀病毒感染重症患者的臨床研究項目》獲批立項。

國際上，Sorrento製藥公司與Celularity細胞治療公司聯合啟動CYNK-001（一種異體、胎盤來源的自然殺傷免疫細胞療法）治療和預防冠狀病毒感染的臨床研究，尤其關注新出現的2019年新型冠狀病毒。

那麼，NK細胞有哪些特性？它又是如何幫助人們抗擊新型冠狀病毒？

初識NK細胞，人體第一道防線！

在我們的身體裡，其實每天都有癌細胞形成。但是，為什麼僅有一部分人會得癌症呢？這就得益於我們身體龐大而又精密的免疫系統，而防禦癌症發生的是免疫細胞，他們就像巡警一樣，在身體裡隨著血液循環四處巡邏，監控異常。

主要有兩大類免疫細胞負責完成這項任務，分別是自然殺傷細胞（NK）和T細胞，而其中起主要作用的是NK細胞，對比T細胞，NK細胞有其特有的優勢。抗擊癌症，NK細胞是最強大的幫手，何出此言呢？看完本篇，您會被NK細胞披荊斬棘的能力所傾倒！

NK細胞又稱自然殺傷細胞，是人體第三類淋巴細胞，其表面缺少T細胞和B細胞的特異性標誌如TCR和Smlg，曾稱為裸細胞。NK細胞最厲害的地方是，不需要抗原遞呈過程，不用別人通風報信，就可以直接、快速將外來異物（病毒細菌感染細胞、癌細胞、衰老細胞等）就地正法。在人外周血中佔淋巴細胞的5%-10%，作為免疫系統的核心部分，是人體內最有價值的先天性免疫細胞。

NK細胞可以抑制細菌和病毒入侵，清除癌變、病變、衰老細胞，具有預防癌症和延緩機體衰老的功效，已被醫學界公認為“人體的第一道屏障”、血液的清道夫。時時刻刻堅守崗位，隨著血液循環監控身體的異常。

它就是我們血液的巡警，遊弋在血液中，分佈於全身各器官，一旦發現細菌、病毒和體內病變、癌變、衰老的細胞，便實施免疫攻擊，同時活化其他免疫細胞，共同作戰，殺傷和清除體內的有害細胞。

循環中的NK細胞通常處於休眠狀態，一旦被外來刺激活化後，它們會滲透到大多數組織中攻擊腫瘤細胞和病毒感染的細胞。NK細胞不同於T細胞，它不需抗體存在或抗原致敏，即可殺傷某些腫瘤細胞或病毒感染的細胞，也就是說，衝在戰鬥第一線的肯定是NK細胞。

同為免疫細胞，NK細胞如何脫穎而出？

依據免疫細胞表面分子標誌，NK細胞表達眾多表面分子，通常將CD56+CDl6+CD3-TCR―BCR―的淋巴樣細胞定為NK細胞（注意：後面三個標誌均為陰性），並以CD56的表達密度不同，將NK分為CD56bright 和CD56dim 兩群。

看了這段文字，您可能有點懵了，沒關係，您記住一句話，NK細胞的表型是CD3-/CD16+/CD56+就可以了，因為CD3+的細胞屬於T細胞一類，所以NK細胞表面CD3表達一定為陰性，因為它是區別於T細胞自成一派，另外其他兩個分子為陽性，也是NK細胞的主要分子特徵。在NK細胞培養、分離與鑑別中，就是通過細胞表面CD3分子、CD16分子、CD56分子的表型通過流式細胞儀技術進行區分，下面我們通過一張圖簡單瞭解一下培養出來的是否是NK細胞。

右圖中綠色框中紅色面積明顯大於左圖，代表CD16+/CD56+細胞含量多，即經過12天的培養，NK細胞越來越多

NK細胞如何識別正常與異常體細胞？

美國馬里蘭大學的馬瑞沙博士在《自然》雜誌上揭示了這一問題：NK細胞像“分子巡邏隊”一樣，在血流中到處巡視，一旦發現失去自我標識（稱為MHC）的外來細胞或變異細胞，NK細胞的受體立即就發出信號，衝到目標的細胞膜上，向它釋放有毒的顆粒，迅速將靶細胞溶化，在5分鐘之內使癌細胞死亡。

需要理解的是，血液中NK細胞的絕對個數並不代表免疫功能的大小，重要的是NK細胞的活性，即消滅和識別癌細胞的能力。大量研究證明，NK細胞活性低的人，容易得癌症或感染病毒；而NK細胞活性低的癌症病人，則容易發生轉移或復發。

還有研究表明：精神壓力和情緒悲觀將降低NK細胞的免疫功能，他們的NK細胞能夠識別異常細胞，但卻無法消滅。因此，積極向上的心態是保證健康的重要因素。而對於腫瘤患者而言，更要擺脫疾病的困擾，撇開壓力，使自己快樂、積極起來，才能對癌症的治療起到積極作用。

年齡也是NK細胞的一把“殺豬刀”！

我們經常會聽到一些中年女性說，歲月真的是一把“殺豬刀”啊！現實中，年齡何嘗又不是NK細胞的一把“殺豬刀”呢！

前文看到NK細胞功能如此強大，身體有任何異常，NK細胞都能衝鋒陷陣殺之於無形，瞬間覺得人體也強大到無所畏懼。但是，隨著年齡的增長，機體的免疫機能卻在逐步退化，這是自然進化的規律。NK細胞也難逃此劫，其數量和活性會隨之降低。

特別是40歲以後，NK細胞的數量、活性、殺傷腫瘤的能力會逐漸降低；到60歲的時候，會下降到年輕時期50%的功能，可想而知，這時候人體的整個免疫機能有多差，感染和癌症的風險就會顯著增加。

NK細胞比例越高越不容易得癌症，在一個NK細胞倒下之前，它已經殺死27個癌細胞，所以如果要預防癌症，就要升高自體的NK細胞數量級活性才行。正常人體的NK細胞比例最高值達23.8%，而一般腫瘤患者的NK細胞才7%左右，所以NK細胞在癌症發生過程中起著重要的作用。

快看，NK細胞與癌細胞搏鬥現場！

這時候，癌細胞還會像NK細胞釋放一種類似於安眠藥的物質對其催眠，本來活性就變差的NK細胞雪上加霜，更加對癌細胞束手無策了。癌細胞的擴增繁殖一發不可收拾，又會導致身體免疫功能受到抑制。如此惡性循環，癌細胞逐步佔領高地，免疫系統功能更加薄弱，使得身體陷入了強免疫抑制狀態。

癌細胞失去了控制，開始快速增殖，病灶慢慢變大，加之免疫系統越來越弱，身體會逐漸出現症狀，癌症就此被發現。

為了抵抗癌症，就要喚醒被抑制的免疫系統，如何才能喚醒呢？需要給予足夠強烈的免疫刺激，例如使人體感染非常危險的致病菌，由於其毒性非常大，但是本就虛弱的患者無法耐受這樣的感染，容易一命嗚呼！如果使用疫苗等低毒性方式對免疫系統進行刺激，力度又太小，休眠的免疫細胞無法被喚醒。

NK細胞療法歷經波折，終於問世！

因此，經過無數次的探討與驗證，科學家發現將NK細胞從人體內提取出來，在體外給予足夠強烈的刺激，使之活化後重新獲得對抗癌細胞的能力，再回輸到癌症患者體內，就可以平掃體內一切癌細胞了！這種全新的抗癌方式被稱為細胞免疫療法。

細胞免疫療法主要分為兩大類，NK細胞療法和T細胞療法，對應前文提到的兩類負責消滅癌細胞的兩類免疫細胞，本篇著重介紹NK細胞療法。

NK細胞實際上是非常難以被進行人工處理的細胞，並且體外增殖能力很弱，即使獲得了一定數目的NK細胞，其活性也會隨著時間的流逝而失去，所以要想獲得高數量且活性強的NK細胞是一件非常困難的事情。早期美國科學家給癌症患者進行NK細胞療法治療時，多數患者需要在ICU病房監控，因為副作用較大，患者隨時可能發生危險。

而日本京都大學的科學家經過多年的研究，發現了更為溫和且複雜的NK細胞培養方式，包括NK細胞的刺激強度和種類，培養後的NK細胞回輸的時間節點等，都經過嚴密的試驗確定，特別是培養液，也就是NK細胞增殖生長需要的食物，在不同的生長階段，需要不斷地改變組分，滿足NK細胞的生長需求。

因此，在世界上首次實現了既增強了NK細胞活性，又成功增加了NK細胞的數量，完成了NK細胞回輸體內對抗癌細胞必備的兩項基本要求。目前，無論是中國、日本還是美國，NK細胞培養技術都已經非常成熟。

患者只需配合採血、回輸即可！

1.採血

抽取癌症患者外周血30-50ml，提取單個核細胞；

2.實驗室培養

在實驗室，進行為期5~7天的NK細胞誘導、擴增；

3.回輸

在NK細胞培養完成後，像輸液一樣回輸給癌症患者。

NK細胞回輸原則，大有講究！

NK細胞療法的回輸原則是在一個療程內，僅對患者抽血一次進行培養，分批次將培養NK細胞回輸到患者體內，一週回輸1-2次，一般一個療程至少回輸4次。當然，回輸次數也不是隨便定的，這也是經過科學實驗證實的。

這樣分次回輸的目的，主要有兩個目的：一是為了降低副作用的發生，二是持續保持機體完整的免疫功能狀態。

第一，前文我們說過，早期美國回輸NK細胞時，患者由於副作用需要在ICU監控治療。而經過日本京都大學改良培養的NK細胞再加上分次回輸會大大降低副作用的發生比例，及嚴重程度。因為接受NK細胞回輸的患者，接受較強的免疫刺激，不可避免地會發生一些發燒等等的免疫副作用。情況也會因人而異，有的人也會表現出發冷等不同症狀，這些副作用都是可控的。分次回輸NK細胞既避免了副作用的發生概率，又避免了住院治療，為患者的日常生活增加了便捷性。

第二，由於回輸到體內的NK細胞會在抗癌鬥爭中犧牲一部分，癌症患者強免疫抑制作用還會束縛住一部分NK細胞。因此，在回輸到體內的NK細胞活性消失之前，及時補充下一批新培養完成的NK細胞，迅速恢復NK細胞的作戰實力，不給癌細胞喘息復活的機會，達到一舉殲滅的目的。

NK細胞回輸後，發揮哪些功能？

1、大量有活性的NK細胞回輸到體內後，會釋放穿孔素和顆粒酶，可以直接攻擊癌細胞；

2、回輸後的NK細胞和被消滅後的癌細胞會對體內原有的NK細胞發送各種各樣的免疫刺激物質（如干擾素），使其活化，增加整體NK細胞隊伍的數量；

3、體內的CTL細胞（細胞毒性T淋巴細胞）也會從免疫抑制中甦醒，開始增殖，增強對癌細胞的攻擊能力。

我們從上面視頻中看到免疫細胞微觀世界殺傷癌細胞等異物的樣子

NK細胞殺傷功能如何實現的？

NK細胞殺傷外來異物主要通過以下4個途徑完成，分別是：

1.直接殺傷

NK細胞直接通過胞吐作用釋放穿孔素和顆粒酶等細胞毒性顆粒，穿孔素在靶細胞表面穿孔，使顆粒酶b進入靶細胞誘導靶細胞凋亡。

2.誘導細胞凋亡

活化NK細胞表達Fas（CD95）配體和TRAIL（TNF related apoptosis inducing ligand，腫瘤壞死因子相關誘導凋亡配體）分子，誘導CD95+靶細胞和TRAIL受體陽性的靶細胞通過內源酶的級聯反應發生凋亡，使靶細胞進入程序性凋亡狀態。

3.細胞因子介導殺傷

NK細胞能合成和分泌多種細胞因子，如IFN-γ、TNF-α、IL1、IL5、IL8、IL10和G-CSF等，直接作用於靶細胞，或通過進一步激活其他種類免疫細胞攻擊靶細胞。

4. 抗體依賴性細胞介導的細胞毒性作用（ADCC）

NK 細胞低親和力的 CD16 分子與靶細胞 IgG 抗體複合物結合後，活化蛋白酪氨酸激酶（PTK），使 PLC γ 的酪氨酸磷酸化，裂解膜磷酯酰肌醇為三磷酸肌醇（IP3）和二酰甘油，IP3增加細胞內遊離鈣濃度，進而釋放細胞毒性物質（如穿孔素和顆粒酶）。

01 結腸癌肝轉移

53歲男性，結腸癌肝轉移。經多次化療，病情仍未控制住；經過2次的NK細胞治療後，肝轉移病灶消退。

02 晚期乳腺癌

56歲女性，乳癌晚期，腋下、鎖骨淋巴結轉移。經過17次NK細胞治療，其轉移病灶明顯消退。

03 IIIc期卵巢癌

33歲女性，卵巢癌。經過9次NK細胞治療後，CA125指數明顯下降，病情得到明顯緩解。

粉色柱狀為NK細胞治療開始後的CA125數據

結語

NK細胞免疫療法是一種非常溫和的療法，對比放療、化療和靶向治療等，NK細胞免疫療法副作用極小，僅為一過性發燒等，不存在耐藥的情況。又是從癌症發生的根本原因進行治療，對癌症患者自身免疫細胞進行培養、激活，使其重新恢復殺傷癌細胞的本能，改善機體免疫力，從而有效對抗癌症。

因此，NK細胞療法可以配合放化療等其他治療，長期治療，延緩復發時間，提高生活質量，延長生存期，讓癌症成為慢性病不再艱難！

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