02.26 細胞治療新冠肺炎的潛在機制

2019新型冠狀病毒(2019-nCoV)是具有外套膜(envelope)的正鏈單股RNA病毒,通過呼吸道分泌物排出體外,並通過空氣飛沫傳播,具有較高的感染性。感染肺炎的發病機制為病毒通過表面S蛋白與宿主細胞上的受體結合進入宿主細胞,並形成新的病毒擴散。


自從新型冠狀病毒(2019-nCoV)疫情爆發以來,如何迅速開發抗病毒藥物一直牽掛著億萬大眾。


難治原因主要有二,一是目前還沒有特效藥,二是患者免疫系統失調。如細胞因子風暴綜合徵(CSS)是重型新型冠狀病毒肺炎常見的臨床表現,特徵為全身性炎症、高鐵蛋白血癥、血流動力學不穩定和多器官衰竭。如果不加以有效治療,可能導致死亡,十分兇險。

冠狀病毒感染肺炎現有治療方法和藥物,根據作用對象不同,潛在的治療方法可以分為抗病毒治療與對症治療兩類,作用於人體免疫系統或細胞及作用於冠狀病毒:


細胞治療新冠肺炎的潛在機制


目前針對冠狀病毒治療技術和藥物開發的一般策略如下:


1)老藥新用:使用已有的廣譜抗病毒藥物。主要包括:干擾素、利巴韋林以及親環蛋白抑制劑等。


2) 精確打擊:利用最新的研究方法,已有的分子庫和數據庫,大樣本庫,高通量篩選能力,AI輔助,篩選有治療效果的分子。例如:洛匹那韋/利托那韋(Lopinavir/Ritonavir)。


值得注意的是很多候選藥物在體外具有很強的抗病毒能力,到體內效果卻不行的原因為:一是可能帶來治療的副作用如免疫抑制,二是體內達不到藥物起效所需的濃度。


細胞治療新冠肺炎的潛在機制


我們知道,細胞是人體最基本的單位,人們患的所有病種的原因都可以歸為是細胞出了問題......而不同細胞在病毒免疫中的角色大不相同,病毒侵入人體,單核細胞、NK細胞作為第一道防線,巨噬細胞吞噬病毒,傳遞抗原,T細胞和B細胞根據抗原分泌的細胞因子被激活,對抗並清除感染細胞,恢復人體正常。固有性免疫和獲得性免疫都在治療過程中起到作用。

目前國內外細胞治療在冠病毒肺炎的治療主要聚焦在間充質幹細胞(MSCs)和和NK細胞上。

細胞治療新冠肺炎的潛在機制


幹細胞已經被應用到了新型冠狀病毒肺炎重症患者的治療研究中。當前,已經有多個相關項目獲批立項,絕大多數採用的是間充質幹細胞。2020年2月3日上午,央視《新聞直播間》對國家衛健委高級別組專家組成員李蘭娟院士進行了專訪。李蘭娟院士在採訪中多次提到將應用幹細胞治療新型冠狀病毒肺炎!她表示在浙江應用後非常有效,H7N9也應用了幹細胞治療,這次對新冠肺炎危重症患者的搶救,也將配合應用幹細胞!


國家衛健委在《介紹新型冠狀病毒感染的肺炎重症患者救治有關情況》新聞發佈會中也提到,正在積極推進幹細胞在新型冠狀病毒肺炎重症治療方面的臨床療效研究探索。


細胞治療新冠肺炎的潛在機制


間充質幹細胞在重症患者治療中主要起支持作用,非特異性療法。不是直接消滅病毒,但有助於緩解炎症,改善肺功能,提高重症患者的生存率。其治療冠狀病毒肺炎的可能機理為:

1)免疫調節作用:


A.對T淋巴細胞和B淋巴細胞的增殖有抑制作用;

B.可通過直接接觸、分泌可溶性因子作用於免疫細胞;

C.可以趨向定位於炎症部位,調控炎症相關的細胞因子,減輕炎症反應,從而發揮抗炎作用。值得一提的是,間充質幹細胞具有先天性低免疫原性,進入人體不會誘發排異反應,安全性較高,在抑制炎症反應和修復肺部損傷的同時,不會引發明顯的不良反應。


2)支持修復作用:MSCs通過靜脈輸注人體,部分聚集在肺部,可分泌細胞營養因子如KGF,HGF,GM-CSF,Ang-1等,改善肺部細胞微環境、保護和修復肺泡上皮細胞和血管內皮細胞。


細胞治療新冠肺炎的潛在機制


目前已經有多個臨床研究項目將間充質幹細胞應用到急性呼吸窘迫綜合徵中,在clinicaltrials.gov網站上註冊的間充質幹細胞治療急性呼吸窘迫綜合徵的臨床研究共有7項。


除了間充質幹細胞,NK細胞在治療冠狀病毒肺炎中可能機理主要為NK可選擇性地殺傷病毒感染的靶細胞及在在體外可溶解皰疹病毒、牛痘病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、鉅細胞病毒和流感病毒感染的靶細胞。


NK細胞又稱自然殺傷細胞,與 T、B 細胞並列的第三類群淋巴細胞,是人體抵抗癌細胞和病毒感染細胞的第一道防線。NK細胞通過與靶細胞的受體結合使其走向凋亡,並且能夠促進新生細胞產生,平衡器官、免疫系統功能。

在體外和動物實驗中,NK細胞也均已驗證對SARS、H5N1、埃博拉、寨卡、登革熱、HIV等多種突發病毒感染疾病有很好的抑制和消除能力。


細胞治療新冠肺炎的潛在機制


此前,美國時間Sorrento製藥公司與Celularity細胞治療公司聯合宣佈啟動臨床合作,合作的目的是將Celularity的CYNK-001(一種異體、胎盤來源的自然殺傷細胞療法)的用途擴展到治療和預防冠狀病毒感染。尤其關注新出現的2019年新型冠狀病毒(2019-nCoV)。CYNK-001是一種冷凍保存的同種異體、現成的NK細胞治療方法。


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