病例資料
患者，女性，10歲，因“淋巴結腫大伴間斷髮熱，皮膚瘙癢11個月，咳嗽2個月，腹部隆起1個月”於2019年8月13日入我院。最高體溫39.3℃～40.2℃，多家醫院就診，多給予抗感染、對症支持治療。病情反覆、進展，出現咳嗽、腹痛、腹脹。
既往史：自述兒時經常打針。家族史：1弟死於先天性心臟病，1弟患主動脈狹窄，父母體健，姥爺49歲因肝病去世。入院查體：一般情況差，貧血貌，全身多處淋巴結腫大。全身浮腫明顯，皮膚多處抓痕。雙肺呼吸音粗，可聞及明顯溼性囉音。奔馬律，各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音。腹部膨隆，平臍腹圍約70.5cm。肝大明顯，臍下4cm，脾大肋下4cm。
外院化驗：血常規：WBC13.6-16.32×109/L、PLT129-331×109/L、NE11.2×109/L、LY1.8×109/L、Hb92-109g/L、外周血異淋8-16%。生化：TP103.8g/L、G55-82.8g/L；免疫球蛋白：IgG43.7g/L、IgM13.29g/L、IgA6.34g/L。凝血：APTT55.1s、INR1.85、Fg0.72g/L、D-D5.39mg/L。EB病毒：EBV-IgM陽性，EBV-DNA2.9E5(copies/ml)。其他：抗核抗體譜、TB-SPOT均陰性。B超：左側腋下多發實質性結節(約18-36mm，淋巴結可能，不排除淋巴瘤)，腹膜後多發淋巴結腫大(約10～18mm)。胸片：右下肺少許感染病灶，心影增大。頭顱CT：兩側大腦半球腦溝腦回稍變淺，雙側上頜竇、篩竇及額竇炎。
淋巴結病理：2018年9月12日，外院左腋窩淋巴結穿刺組織，考慮為EBV病毒感染引起的淋巴組織增殖性疾病。2019年5月7日，另一家醫院左頸部淋巴結2枚組織，考慮為T細胞淋巴細胞增生性病變。病理會診：病變符合慢性活動性EBV感染相關淋巴組織增生性病變，以T細胞增生為主。EBER原位雜交:少許細胞+。2019年8月20日我院病理會診：(左頸部)淋巴結考慮皮病性淋巴結炎。
入我院的化驗：血常規：WBC12.64×109/L、LYR51.90%、Hb62g/L、PLT103×109/L、外周血異淋佔10%。生化：總蛋白：116.4g/L，球蛋白99.7g/L。特定蛋白：IgG46.07g/L、IgM13.04g/L、IgA7.83g/L、IgE221IU/ml、Kappa15.5g/L、Lambda16.4g/L，C30.36g/L、C40.05g/L。血清/尿免疫蛋白電泳：無M蛋白帶，免疫學鑑定未見明顯異常。凝血：APTT49.7s、INR1.51、Fg0.57g/L、D-D2.23g/L、FDP10.96ug/ml。血漿EBV：EBV-VCA-IgG、EBV-VCA-IgA、EBV-EA-IgG均陽性，EBV DNA5.3*10^3拷貝/ml。痰培養：可見大量G+球菌、中等量G-桿菌及大量G-球菌，少量念珠菌生長。TB-SPOT：陰性。其他：鐵蛋白150.3ng/ml，可溶性CD25水平17216pg/ml，NK細胞活性正常，顆粒酶B和穿孔素表達率均稍偏低。淋巴細胞亞群：B細胞比例佔65.89%。B超：心包少量積液；肺動脈瓣、三尖瓣少量返流。肝、脾腫大；腹腔/盆腔積液；腹腔及腹膜後多發腫大淋巴結。肺CT：兩肺感染，雙側胸腔積液。兩側腋窩和縱隔內多發淋巴結腫大。骨髓流式可見34.61%多克隆漿細胞，表達CD38，CD138，CD19，CD43，部分表達CD37，CD79a，cKappa:cLambda=1:1.18。
入院診斷：1.慢性活動性EB病毒感染；2.高球蛋白血癥；3.肺部感染；4.低纖維蛋白血癥；5.多臟器功能損害；6.多漿膜腔積液(心包、腹腔及胸腔)；7.低白蛋白血癥。入院後針對本病給予甲強、MTX、VDS、VP-16治療，針對感染給予利奈唑胺、阿米卡星、伏立治療。治療過程中出現低氧血癥，球蛋白最高139.1g/L，腹圍最大80cm，血漿置換2次，聯合化療及抗感染2天后體溫降至正常，治療後皮膚瘙癢及腹脹緩解、肝脾縮小，球蛋白下降、凝血改善。因經濟原因自動出院，出院時體溫正常，皮膚瘙癢基本消失，不依賴輸血。出院後症狀重現，逐漸加重，併發腎功能衰竭死亡。
血液和免疫系統疾病相關遺傳易感基因（700+）檢測分析報告提示，該患者攜帶BTLA p.N197T和HIF1A p.A588T 基因胚系來源的變異，其中BTLA基因編碼免疫球蛋白超家族成員，是淋巴細胞抑制受體，通過傳遞抑制信號來抑制免疫反應中的淋巴細胞。體外功能研究顯示 BTLA c.590C變異降低其對淋巴細胞中炎症因子產生的抑制作用，易引起免疫動態平衡的失調。此外，患者還攜帶有MEFV p.P369S/p.R408Q 基因雙位點的胚系來源的純合變異；此變異為可能的有害變異，可能與自身免疫性疾病或自身炎症性疾病相關，曾在週期性發熱綜合徵、家族性地中海熱和川崎病患者中檢出，與MEFV基因編碼蛋白在先天免疫調控，IFNG/IFN-r 應答的炎症反應中的調節功能異常相關。
病例討論
劉雙又主任在病例的診斷及鑑別診斷中總結了上述病例的的特點：
病史近1年，主要症狀為發熱、淋巴結及肝脾腫大，皮膚瘙癢，病情進展伴感染。主要的實驗室檢查結果為：外周血異淋（8～16%），球蛋白明顯增高（多克隆），最高達到139g/l，血EBV抗體陽性及病毒載量高，淋巴組織EBER原位雜交：少許細胞陽性。無M蛋白帶，免疫性疾病篩查無異常，NK細胞活性正常，顆粒酶B和穿孔素表達率均稍偏低。淋巴細胞亞群以B細胞為主，比例65.89%。主要實驗室檢查：骨髓細胞學提示異常漿細胞佔25.5%，偶見幼稚及雙核漿細胞。骨髓流式34.61%多克隆漿細胞，cKappa:clambda=1：1.18；淋巴結病理總的來說提示淋巴組織增殖性病變。
該患者的診斷很容易想到可能是慢性活動性EBV感染（CAEBV），其符合CAEBV的診斷標準：持續或複發性的傳染性單核細胞增多症（IM）症狀，例如發熱、淋巴結腫大、肝脾腫大，同時累及其他系統，該患者累及多漿膜腔、血液系統、肺、皮膚等；另外存在異常的抗EBV抗體，初診時IgM增高，後來VCA-IgG、VCA-IgA和EA-IgG都增高。此外，外周血EBV-DNA的拷貝數增高，且其慢性病程不能用其他疾病解釋。
但是相較於常見的CAEBV，該病例的特殊性在於超高的高球蛋白血癥，最高達到139.7g/l，比正常的總蛋白（65-85g/l）值都要高。一般球蛋白非常高的情況下，會首先考慮漿細胞的疾病，在單克隆免疫球蛋白升高的疾病中包括多發性骨髓瘤、華氏巨球蛋白血癥、漿細胞瘤、漿細胞白血病等，還需要排除POEMS病，後續的多種證據顯示其並不是一個單克隆免疫球蛋白疾病而是多克隆免疫球蛋白明顯增高，因此我們需要在多克隆免疫球蛋白疾病中考慮。多克隆丙球蛋白血癥升高主要見於免疫系統受到持續刺激的疾病，如慢性感染、系統性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病、慢性肝病、淋巴瘤等。結合病例，除外淋巴瘤、自身免疫性疾病，考慮其為慢性感染，病因為EBV。
劉雙又主任總結稱，相較於常見的CAEBV，該例患者的高球蛋白血癥比較特殊。通過查閱文獻，發現本例患者符合特發性漿細胞性淋巴增殖性疾病伴有多克隆的丙種球蛋白血癥（Idiopathic plasmacytic lymphadenopathy with polyclonal hyperimmunoglobulinemia, IPL）的診斷標準。IPL的診斷標準為：
- 多克隆的高丙種球蛋白血癥為主；
- 沒有M蛋白；
- 多中心淋巴結病；
- 不是自身免疫性疾病；
- 缺乏POEMS病的特徵。
結合臨床，本病例符合診斷。
IPL比較罕見，沒有固定的治療方案。考慮到患者的臟器功能較差，本例採用弱化療方案進行治療。從最初入院到出院，患者狀況明顯好轉，體溫恢復正常，肝脾明顯縮小，皮膚瘙癢消失，腹脹有所緩解，不依賴輸血。因經濟問題出院未再進行治療，出院後症狀重現，逐漸加重，併發腎功能衰竭死亡。如果症狀好轉後繼續治療，再橋接移植，有可能會治癒。
參考文獻
[1]. Kojima, M., Nakamura, S., Shimizu, K., Itoh, H., Yamane, Y., Murayama, K, et al. Clinical Implication of Idiopathic Plasmacytic Lymphadenopathy with Polyclonal Hypergammaglobulinemia: A Report of 16 Cases. International Journal of Surgical Pathology, 12(1), 25-30.
[2]. Oki, M., Watanabe, N., Owada, T., Oya, Y., Ikeda, K., Saito, Y, et al. A Functional Polymorphism in B and T Lymphocyte Attenuator Is Associated with Susceptibility to Rheumatoid Arthritis. Clinical and Developmental Immunology, 2011, 1-8.
[3]. Maggio, M. C., Fabiano, C., Corsello, G. Kawasaki disease triggered by EBV virus in a child with Familial Mediterranean Fever. Italian Journal of Pediatrics, 45(1).
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