圖/中新社記者呂明 攝
【財新網】（記者 彭巖鋒）核酸檢測試劑盒可用於新冠肺炎疑似患者的快速識別，對防控疫情的重要性不言而喻。相對基因測序，檢測試劑盒因更具實操性、成本較低等優點廣受推崇，但近期天津、福建等地出現多次核酸檢測才呈陽性的確診病例。2月5日，危重症醫學專家、中國醫學科學院院長王辰院士的一番表態，更讓公眾對核酸檢測的價值進一步產生質疑。
“這個病有個特點，並不是所有患病者都能檢測出核酸陽性。”王辰在接受央視採訪時表示：“對於真是這個病的病人，也不過只有30%-50%的陽性率。通過（採集疑似病患）咽拭子的辦法，還是有很多假陰性的。核酸沒有發現，但是實際上是的。”
陽性率，即實際有病而按該篩檢試驗的標準被準確判定的百分比。核酸檢測30%-50%的陽性率，意味著50%-70%的真實患者會檢出陰性，即所謂“假陰性”。因此，王辰建言確診不能過度依賴核酸檢測。
2月17日下午，北京大學第一醫院感染疾病科主任王貴強對上述觀點予以回應。他在國務院舉辦的疫情聯防聯控機制新聞發佈會上解釋稱，“核酸檢測本身的穩定性是很好的，出現一些所謂的檢不出、假陰性的情況，主要原因是任何檢測方法都有敏感性問題。”他還表示，“核酸檢測還是我們確診新冠肺炎感染的金標準，只有通過核酸檢測陽性才可以確診。”他透露，國家衛健委正在聯合攻關，提高檢測的敏感性和特異性。
所謂敏感性，是指該檢測方法對真實有病的患者能夠準確檢測出陽性的幾率，或者說是檢測出確實有病的能力；所謂特異性，是對真實沒病的人能夠準確檢測出陰性的幾率，也即檢測出確實沒病的能力；假陽性率，是指對真實沒病的人檢測得出陽性結果的幾率，也就是誤診率；假陰性率，是指對真是有病的患者檢測得出陰性結果的幾率，也就是漏診率。王辰所說的陽性率不足、假陰性率太高，即是認為核酸檢測方法敏感性不夠高。
多名業內人士對王辰的說法也提出了自己的看法。“王辰院士的說法可能是指湖北地區的發熱疑似病例。”華大基因（ 300676.SZ ）下屬子公司深圳華大因源總經理陳唯軍向財新記者表示，得出30%-50%陽性率的計算分母基數，應是所有發熱或患有肺炎的人群，不是指臨床確診新冠肺炎病例，“也就是分母放大，導致陽性率降低”。
陳唯軍曾任中國科學院基因組研究所應用醫學基因組研究室主任，曾多次參與新發突發疫情應對，主持開發SARS-CoV、高致病性禽流感HPAIV-H5和埃博拉病毒等特異檢測試劑。他也坦承，在藥監部門應急審批之前，流入市場的各廠家核酸檢測試劑性能良莠不齊，這也為早期檢測結果的穩定性增添了隱憂。另有多名業內人士表示，核酸檢測受到採樣等多種因素影響，但它目前仍是病原學早期篩查和確診最實用和經濟的方法。
陽性率到底有多高？
“華大基因早於今年1月初就建立了核酸檢測方法，並於1月14日對外正式宣佈。”陳唯軍介紹，“通過咽拭子採樣的丟失率大約為10%，加上任何檢測試劑都有最低檢出線，這導致即使最好的核酸檢測試劑盒單次檢測的陽性率也會低於90%。”
2月17日下午，上海輝睿生物科技有限公司（下稱輝睿生物）總經理李輝在接受財新記者採訪時也表示，主流廠家所提供的試劑盒陽性率基本保持著較高的檢出率，無需過多擔心假陰性問題。輝睿生物是國內最早研發新冠病毒核酸檢測試劑的企業之一。
陳唯軍還表示，在一線操作中，通過不同採樣方式或連續多次採樣方式檢測結果皆為陽性，基本能完成確診，多次核酸檢測才呈陽性的確診病例較為少見。他認為，影響臨床檢測結果的因素繁多，諸如採樣不規範，樣本質量差，沒有正確保存、運輸和處理樣本等，檢測試劑盒本身的性能也是重要因素。
301解放軍總醫院呼吸科副主任佘丹陽在國海醫藥2月9日電話會議上亦表示，核酸檢測敏感性本身很高，但具體診斷受到採集技術和病人載毒量、運輸過程中病毒降解、不同廠家試劑盒差別等影響。他認為，目前綠色通道獲批的廠家敏感性差別不大，核酸檢測整體敏感率在85%-90%以上，多次核酸檢測漏掉的是極少數。敏感率即為陽性率。
2月12日，《重慶醫學》刊發的一篇論文又再次引起軒然大波。重慶市人民醫院三院檢驗科郭元元等醫生聯合發表《6種國產新型冠狀病毒核酸檢測試劑檢測性能比較與分析》（下稱《性能比較》），他們收集了1例弱陽性患者不同時間點採集的咽拭子標本，並選取6種國產試劑作平行檢測。這6種試劑分別由聖湘生物科技股份有限公司（下稱聖湘生物）、卡尤迪生物科技（北京）有限公司（下稱卡尤迪）、重慶中元生物技術有限公司（下稱中元生物）、碩世生物（ 688399.SH ）、達安基因（ 002030.SZ ）及北京卓誠惠生生物科技股份有限公司（下稱卓成惠生）生產。
《性能比較》稱，上述6種試劑的檢測能力各有差異，部分試劑準確性、靈敏度欠佳，亟需進一步優化。檢測結果顯示，碩世生物和卓成惠生的檢出率均為100%。達安基因檢出率為83.3%，聖湘生物、卡尤迪的檢出率均為66.6%。中元生物的檢出率最低，僅為50%。
中元生物成立於2008年，主營體外診斷試劑及儀器研發和生產。《性能比較》指出，中元生物的試劑未檢出N基因，聖湘生物、卡尤迪、達安基因的試劑均有未檢出ORF1ab情況存在。
據國家衛健委1月22日發佈《新型冠狀病毒感染的肺炎實驗室檢測技術指南》（第二版），核酸檢測方法主要針對新型冠狀病毒基因組中開放讀碼框1a/b（open reading frame 1ab，ORF1ab）和核殼蛋白（nucleocapsid protein，N）。實驗室要確認一個病例為陽性，需同一份標本中兩個靶標（ORF1ab、N）特異性實時檢測結果均為陽性。
2月13日，中元生物回覆財新記者稱，該論文研究樣本數量有限，僅為1例，“很難有說服力”，其研發的檢測試劑已作了數百例臨床驗證，N基因和ORF1ab基因均能正常檢出。該公司還指，論文作者的程序設置存有諸多錯誤之處。達安基因對此則不願多談，稱性能比較應以權威第三方檢測機構的數據為準。
《性能比較》一文作者也表示，研究僅對各試劑某一批號的檢測能力做簡要比較分析，樣本量有限，並不能代表各試劑的整體檢測性能，新冠肺炎疫情屬突發公共衛生事件，各試劑商在最短時間內完成了核酸檢測試劑盒的研發和審批，對試劑盒質量和性能參數設置難免有瑕疵。2月17日下午，郭元元表示稱，研究並非針對某一具體廠家進行。
產能足但存質量隱患
在疫情防控早期，試劑盒產能一度極為緊缺，無法滿足一線要求。監管部門對這一疫情催生出的新行業的態度亦有變化。
1月18日，國家衛健委下發《全國各省（區、市）首例新型冠狀病毒感染的肺炎病例確認程序》。據該文件，各省疾控中心核酸檢測試劑盒可從輝睿生物和上海捷諾生物科技有限公司（下稱捷諾生物）、上海伯傑醫療科技有限公司（下稱伯傑醫療）三家公司中選擇。成立於1991年的捷諾生物是中國醫藥集團有限公司旗下中國生物技術股份有限公司的控股子公司；輝睿生物2010年6月註冊，其總經理李輝早年與中國疾病預防控制中心病毒病預防控制所多名研究人員共同在學術期刊上發表論文，2015年，輝睿生物還與中國疾控中心聯合開發研製MERS的檢測試劑盒；而伯傑醫療的多名重要股東，則曾是上海疾控中心的員工。
據李輝透露，1月12日，中國疾控中心等機構組織對多家廠商的試劑盒進行驗證，最終輝睿生物、捷諾生物和伯傑醫療三家的試劑盒獲得通過。次日，輝睿生物少批量的試劑盒運至廣東、上海的疾控中心。
“國家衛健委並不是將供應商限定為三家，也不是說三家優先，推薦意味更為明顯。”李輝說，應急審批正式開始之前，中國疾控中心的驗證是一種級別較高的品控手段。不過，財新記者從多名業內人士處瞭解到，國家衛健委1月23日下文，取消了檢測試劑盒的推薦。試劑盒企業推薦實際僅存續了五天。一家試劑盒企業的負責人表示，1月25日之前，產能相對緊缺，上游原材料的運轉也不太順暢。而三家推薦企業的產能根本無法滿足現實需求，“缺口很大”。
西隴科學（ 002584.SZ ）董事張國寧認為，研發和生產試劑盒並沒有特別高的技術門檻。他介紹，國內具備能力生產新冠病毒檢測試劑盒的企業保守估計超出100家。1月17日，西隴科學子公司山東艾克韋生物技術有限公司也順利研發了試劑盒，次日啟動生產。
根據國家藥監局制定的《體外診斷試劑註冊管理辦法》，新冠病毒檢測試劑盒不屬血源篩查和採用放射性核素標記的體外診斷試劑，按醫療器械進行管理。具體來說，它按第三類體外診斷試劑，由國家食藥監局審查，批准後發給醫療器械註冊證。在獲註冊證之前，試劑盒不能進入醫院銷售，但可作為科研產品進入疾控中心。碩世生物、西隴科學等多家上市公司公告稱，其開發的試劑盒僅用於對新冠病毒的檢測，不用於治療，僅是科研產品，無需取得註冊證。
1月25日，國家藥監局黨組召開會議，稱對疫情防控所需藥械全部實行應急審批。次日，上海之江生物科技股份有限公司、捷諾生物和華大基因等三家企業的試劑盒獲國家藥監局應急審批通過。1月28日和1月31日，國家藥監局又分別批覆了聖湘生物、達安基因和伯傑醫療等三家企業的註冊申請，此後審批速度有所下降，至今未有其他企業的試劑盒產品再獲註冊。
“一般來說，第三類體外診斷試劑從申報到最終拿到註冊證需要兩年左右。”張國寧表示，應急審批並未縮減審批環節，“程序沒有變，只是加快了審批速度”。
2月3日，工信部總工程師田玉龍在國新辦組織的發佈會上介紹，至2月1日，國內試劑盒日產量已達77.3萬人份，相當於疑似患病者的40倍。“從總的供應來看，已基本滿足要求。產能還沒有完全恢復，只達到了百分之六七十，後續的工作主要還是恢復產能。”
達安基因副總經理、董秘張斌向財新記者介紹，達安基因試劑盒日產量已達30萬人份，“如果全力生產，達安的日產能可升至100萬人份。產能現在絕不是問題。”
儘管已有6家企業的試劑盒獲得註冊，但多名業內人士向財新記者披露，仍有部分未獲國家藥監局註冊證的企業大舉對外發貨。
“很多試劑盒企業的銷售都是採取經銷商模式，企業並不能完全掌握試劑盒的最終流向，也無法準確獲知產品是流向了醫院還是疾控中心。”一名業內人士稱，部分企業以“半賣半送”的形式對外拓展客戶，試劑盒終端售價大多集中於每人份80-100元之間，“如果量不大，較難實現盈利”。
產量足，而質量隱患難以杜絕。2月14日，武漢大學中南醫院檢驗科裡進等醫生在《中華檢驗醫學雜誌》發表了《新型冠狀病毒核酸檢測假陰性結果原因分析及對策》（下稱《分析及對策》）。中南醫院實驗室曾拿兩家廠家的試劑做比對實驗，樣本為255份發熱門診疑似患者標本。A試劑檢測出161份陽性/疑似的結果，94份陰性結果；而B試劑檢測出103份陽性/疑似的結果，152份陰性結果。A、B兩型試劑的符合率僅有77.25%。
《分析及對策》稱，由於疫情緊張，很多廠家的試劑一經研發出來就投入市場，沒有做足夠的性能驗證實驗，的確存在參差不齊的情況。只能通過不斷比對不同試劑盒，才能找到相對滿意的一款核酸檢測試劑，儘量避免出現假陽性或假陰性。
“即使10%的漏檢率也不容忽視。如果漏檢的患者剛好是‘超級傳播者’，怎麼辦？”一家試劑盒企業的高管說。李輝則向財新記者直言，監管部門要繼續加強管理，最大程度避免漏檢。
2月4日，國家衛健委下發《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第五版）》，在湖北省內增設“臨床診斷病例”這一與疑似病例、確診病例並列的分類，臨床診斷病例特指具有肺炎影像學特徵的疑似患者。國家衛健委人士和相關專家在解釋這一修訂時均表示，將疑似病例具有肺炎影像學特徵者列為臨床診斷病例，其目的是讓患者能及早按照確診病例的相關要求獲得規範化治療，提高救治成功率。2月13日，湖北省衛健委正式將各地市的臨床診斷病例列入新冠肺炎病例總數。然而，武漢市公佈的1萬多名臨床診斷病人，仍需等待核酸檢測進行確診。
值得注意的是，核酸檢測漸有步驟前置趨勢。廣東、貴州等地已規定發熱門診就診的所有患者也都納入核酸檢測必檢範圍。這意味著，核酸檢測的步驟前置，防疫關口進一步前移。
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