科學速遞｜一週科研動態健康頭條網

2020-02-11 16:29:35 金斯瑞

2020年1月底至2月第一週，除了新型冠狀病毒2019-nCoV的臨床研究不斷深入外，癌症、帕金森症和HIV等疾病領域也湧現出一些有價值的研究成果，我們摘選了部分科研動態供大家參考。疫情終將過去，人類仍要面對各類疾病的挑戰，感謝所有奮戰在生命科學研究前沿的科學家們！

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2019-nCoV部分臨床研究

JAMA：138例新型冠狀病毒肺炎入院患者的臨床特徵理

2020年2月7日，Dawei Wang等人在《美國醫學會雜誌》發文“Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus–Infected Pneumonia in Wuhan, China”[1]，報道了138例因新型冠狀病毒肺炎而住院患者的臨床特徵。文章指出，在這138例患者中，有41%的患者被推測在院內感染，其中有40人為醫護人員。這138例患者中，有26%的患者需要進入ICU，而目前統計的死亡率為4.3%。

同時，文章中也指出，死亡與重症患者往往年齡偏大，且多存在潛在併發症，部分ICU中的患者存在咽痛、呼吸困難、頭暈、腹痛以及食慾不振等症狀；常見的併發症包括休克，（急性呼吸窘迫綜合徵）ARDS，心律失常以及急性心肌損傷。而經驗性抗生素、抗病毒藥物以及糖皮質激素治療並沒有觀察到良好的效果。

JAMA：新型冠狀病毒在北京的傳播特徵

2020年2月7日，De Chang等人在《美國醫學會雜誌》上發表題為“Epidemiologic and Clinical Characteristics of Novel Coronavirus Infections Involving 13 Patients Outside Wuhan, China”[2]的文章，文章報道了13名在北京確診為新型冠狀病毒肺炎患者的臨床特徵。

文章指出，新型冠狀病毒的感染人數高於SARS病毒和MERS病毒可能是由於病原體的鑑定較晚以及宿主可在無症狀期感染所致，而不是病毒比SARS病毒具有更高的傳染性。此外，在13例患者當中，有一例患者沒有與來自武漢的人有過密切接觸，提示北京可能存在可能的活躍病毒傳播；需要進行嚴密的監控來防止病毒的城市間大規模傳播。

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其他前沿研究速遞

Science：CRISPR編輯的T細胞

2020年2月6日，《Science》雜誌上發表了“CRISPR-engineered T cells in patients with refractory cancer”[3]的文章，報道了第一例應用CRISPR編輯的T細胞用於癌症治療的一期臨床試驗。為了治療癌症患者，研究人員利用CRISPR-Cas9技術，敲除了T細胞內的TRAC和TRBC兩個與T細胞受體表達有關的基因，用以減少T細胞受體（TCR）的錯配以及合成的腫瘤特異性TCR——NY-ESO-1的表達。同時，為了提高工程化T細胞抗腫瘤的免疫力，研究人員也敲除了表達PD-1的PDCD1基因。

臨床研究中，病人使用的是個體化的工程化T細胞，病人的T細胞被從體內提取出來，工程化，並重新輸回到患者體內。最初有六名患者參加了實驗，最終三人成功輸入了編輯後的T細胞。工程化的T細胞在患者體內存活了9個月證明了該工程化T細胞的安全性，且說明了CRISPR基因編輯技術被用於腫瘤免疫治療的可行性。

Nature：神經元微環境與腦膠質瘤之間的關係

2020年1月29日，美國貝勒醫學院的Kwanha Yu等人在《Nature》發表論文“PIK3CA variants selectively initiate brain hyperactivity during gliomagenesis”[4]，闡述了腦膠質瘤惡化的新機制。

膠質母細胞瘤是一種致死率很高的腦癌，因為存在於腦內，所以在診斷和治療中存在著一定的困難。膠質母細胞瘤具有多種病理生理表型，其中很多受其與神經元內環境相互作用的調控。近期的研究表明，神經元活動的增加在膠質母細胞瘤的增殖和發展中起著重要作用，但是膠質母細胞瘤與神經元之間是否存在相互交流，以及其中的機制是什麼均尚不明確。

文章中，研究團隊以神經膠質瘤小鼠模型為基礎，建立了一個新型的體內高通量篩選平臺，並發現驅動神經膠質瘤發展的PIK3CA存在多種突變類型。文中指出，被這些突變體所驅動的腫瘤具有各異的分子特性，這些與大腦過度興奮的選擇性激發和突觸重塑有關。

同時，文章進一步深入探索了神經膠質瘤增殖發展與神經元微環境的作用的機制，發現在神經膠質瘤中，Glypican（GPC）家族的幾個分泌分子能夠選擇性表達，其中GPC3蛋白驅動神經過度興奮以及膠質瘤的發生。此項研究闡明瞭腫瘤表型被獨立且有關聯的突變型驅動的重要性並揭示了神經膠質母細胞瘤對神經元微環境的影響。

Science子刊：EGFR和PD-1抑制劑協同使用可以提高非小細胞肺癌的療效

抗PD-1/PD-L1療法是非常有潛力的腫瘤免疫治療策略之一，但是其對於部分癌症低響應，使得其在應用時具有一定的侷限性。2020年1月31日，名古屋大學醫學研究院的Eri Sugiyama等人在《Science》子刊《Science Immunology》發表論文“Blockade of EGFR improves responsiveness to PD-1 blockade in EGFR-mutated non-small cell lung cancer”[5]，發現協同使用EGFR抑制劑可以提高抗PD-1抗體對EGFR突變的非小細胞肺癌的響應性，提高其對非小細胞肺癌的免疫治療效果。

該團隊研究了表皮生長因子受體（EGFR）突變型肺腺癌腫瘤微環境的免疫表型，在這種微環境當中抗PD-1抗體在很多情況下無效。而EGFR突變的肺腺癌有非炎症型的腫瘤微環境，但通常存在於炎症腫瘤微環境中的的CD4+效應調節性T細胞，也表現出高浸潤性。EGFR信號激活cJun/cJun N端激酶，降低干擾素調節因子-1；前者增加CCL22，並激活CD4+調節性T細胞，而後者則降低了CXCL10和CCL5的表達，從而誘導CD8+T細胞浸潤。EGFR抑制劑厄洛替尼（erlotinib）降低了腫瘤微環境中CD4+效應調節性T細胞的浸潤，從而一定程度上阻斷了其免疫抑制作用，且厄洛替尼與PD-1單抗聯合應用時，抗腫瘤作用比兩種物質單獨治療更好。因此，在使用PD-1抗體時協同EGFR抑制劑進行治療可以提高對肺腺癌的免疫治療作用。

調節性T細胞在非炎性微環境的EGFR突變型中高度浸潤

Nature Medicine：早法帕金森疾病的潛在新療法

2020年1月27日，西達-賽奈再生醫學研究院的A.H.Laperle等人在《Nature》子刊《Nature Medicine》上發表了論文“iPSC modeling of young-onset Parkinson’s disease reveals a molecular signature of disease and novel therapeutic candidates”[6]，發病年齡小於50歲的早發病帕金森病（YOPD）約佔所有帕金森病病例的10％，儘管有些病例與已知的基因突變有關，但大多數病例與已知的基因突變無關，因此，YOPD的治療存在較大的難度。

文章中指出，從對照個體和沒有已知突變的YOPD患者中產生誘導多能幹細胞，並分化為含有多巴胺神經元的培養物後，來自YOPD患者的多能幹細胞顯示出可溶性α-突觸核蛋白和磷酸化蛋白激酶Cα積累量的增加，以及溶酶體膜蛋白（如LAMP1）丰度的降低。研究人員進一步測試了溶酶體功能激活劑，顯示特殊的佛波酯類（如：PEP005）可降低α-突觸核蛋白和磷酸化蛋白激酶Cα的水平，同時增加LAMP1的丰度。有趣的是，α-突觸核蛋白的減少是通過蛋白酶體降解而發生的。而將PEP005遞送至小鼠體內，也可以使α-突觸核蛋白水平降低。因此來源於多巴胺能培養基的誘導多能幹細胞對於未知帕金森病相關突變的YOPD患者具有一定的意義，這表明該疾病可能還有其他遺傳因素。此外，佛波酯類也是一種潛在的帕金森病藥物。

Nature：通過微生物群進行的神經元編程調節腸道生理狀態

2020年2月5日，英國倫敦弗朗西斯·克里克研究所的Vassilis Pachnis等人在《Nature》上發表論文“Neuronal programming by microbiota regulates intestinal physiology”[7]，發現轉錄因子芳烴受體（AHR）可以在腸道神經迴路充當生物傳感器，並將其效應和腸腔的微生物環境聯繫起來。

對臟器功能的神經控制對於體內穩態及健康是十分關鍵的。其中，腸道蠕動對消化道生理和宿主防禦有著重要的意義，而腸道蠕動常因胃腸道疾病而失調。在此當中，管腔因素（如飲食和微生物群）可以調節腸動力的神經源性程序，但是其潛在的分子機制尚不清楚。

對此，在研究中，Yuuki Obata等人使用代表不同腸段和微生物群狀態的鼠腸神經元的核RNA測序，發現宿主基因編程和微生物定植的聯合作用控制了結腸固有神經網絡表現的特有轉錄圖譜。遠端胃腸道神經元中，微生物群誘導的AHR表達使神經元能夠響應管腔環境並誘導神經元特異效應因子表達機制。AHR的神經特異性缺失或其負反饋調節因子CYP1A1的過表達致使結腸蠕動減少，這與腸道微生物群耗竭的小鼠的情況相似。進一步研究發現，經過抗生素治療的小鼠其腸神經元中AHR的表達使鼠部分恢復了腸動力。這表明AHR信號在腸神經元中作為調控節點，將管腔環境和腸神經元網絡的生理效應聯繫起來，以維持體內穩態和健康。

AHR信號微生物和配體依賴性激活

Science：小膠質細胞通過補體依賴的突觸消除介導遺忘

2020年2月7日，浙江大學王朗和谷巖共同通訊在《Science》發表論文“Microglia mediate forgetting via complement-dependent synaptic elimination”[8]，發現小膠質細胞對突觸的消除可能導致記憶印跡的退化，並忘記先前學習相關記憶。

突觸重組和環路重新佈線會導致神經元間的連接丟失或減弱，並可能導致先前已形成記憶的丟失。小膠質細胞會消除發育中大腦多餘的突觸，並調節整個生命歷程中神經元間突觸連接的動態過程。然而，遺忘與小膠質細胞的活動是否有關，以及小膠質細胞如何調節成年大腦的記憶清除仍不清楚。

對此，研究者們發現，印跡細胞之間的突觸被認為是記憶存儲的底物，這些突觸的減弱或丟失將導致相關記憶的遺忘。動物實驗表明，健康成年小鼠海馬中的小膠質細胞對突觸成分有吞噬作用，而小膠質細胞的減少或小膠質細胞吞噬作用的抑制可防止遺忘及印跡細胞的分離。通過引入CD55抑制補體途徑，尤其是在印跡細胞中，研究者們進一步的發現小膠質細胞以補體和活性依賴性方式調節記憶消退。綜上，小膠質細胞參與神經發生相關和神經發生無關的記憶退化，其依賴補體的突觸消除是遠程記憶遺忘的潛在機制。

超分辨率圖像和3D重建顯示了空白組和MEM干預組的CX3CR1 GFP / +小鼠小膠質細胞的PSD95+Lamp1+色斑

Nature：2658種癌症的進化史

2020年2月6日，歐洲生物信息學研究所（EMBL-EBI）的Moritz Gerstung和英國英國倫敦弗朗西斯·克里克研究所的Peter Van Loo共同通訊在《Nature》發表論文“The evolutionary history of 2,658 cancers”[9]，他們分析了2600多個腫瘤樣本的全基因組，以確定癌症發生過程中基因組變化的時間順序。

癌症是通過體細胞進化發生的。而一次活檢的測序數據代表了這一過程的快照，並可以揭示特定基因組癌變的時間和突變過程的變化影響。文章中，研究人員對2658種癌症進行了全基因組測序分析，重建了38種癌症的生命史以及突變過程和驅動突變序列。發現，早期腫瘤發生的特徵是一組驅動基因的突變、以及特定拷貝數的增加——例如膠質母細胞瘤的7號染色體和髓母細胞瘤中的17q等臂染色體。而在整個腫瘤演化過程中，有40％的樣品突變譜發生了顯著變化。腫瘤後期的特徵是驅動基因的近四倍多樣化以及基因組不穩定性的增加。拷貝數變化通常發生在有絲分裂發生異常時，並導致子細胞同時獲得染色體片段。時序分析表明，驅動突變的發生通常要比診斷早很多年，甚至幾十年。這些結果表明了癌症的發展軌跡，併為癌症的早期檢測突顯了機會。

Cell：治療HIV-1的潛在新方法

2020年2月6日，Philipp Schommers等人在《Cell》上發表了題為“Restriction of HIV-1 Escape by a Highly Broad and Potent Neutralizing Antibody”[10]的文章，指出靶向HIV-1病毒蛋白外衣的廣譜中和性抗體是一種潛在的HIV-1預防、治療策略。研究人員提出了了一種新型廣譜且有效的靶向HIV-1病毒CD4位點的抗體1-18，相比於其他的CD4結合抗體，它限制了由於病毒蛋白外衣的突變而導致病毒逃逸，並且在體內可以有效抑制HIV-1病毒。這種新型的抗體對於常見的CD4位點突變以及對其他廣譜中和性抗體產生抗性因而逃逸的病毒均有著很好的作用。

通過實驗，研究人員發現，即使僅僅給予1-18抗體也可以完全抑制小鼠體內由於HIV-1感染導致的病毒血症；1-18抗體可以有效的抑制與HIV-1逃逸相關的通路為HIV-1的預防和治療提供了新的選項。

Science新聞：發現了一種全新的病毒

2020年2月7日，《Science》在線發表了一篇由Elizabeth Pennisi撰寫的新聞“Scientists discover virus with no recognizable genes”[11]，報道了一種新的無已知基因的病毒，這種病毒發現於一處人工湖內，被取名為“Yaravirus”。新病毒對於可能對於人體有利或不利的影響，這些是值得關注的。