2019年7月，瑞士生物科技公司ADC Therapeutics（簡稱：ADCT）獲得追加的2500萬美元E輪融資，累計E輪融資額達3.03億美元。ADCT專注抗體藥物偶聯物（ADC）和非抗體藥物偶聯物開發，公司核心管線覆蓋了血液系統腫瘤和實體瘤等領域。
ADC藥物嶄露頭角
抗體偶聯藥物(antibody-drug conjugate，ADC)是腫瘤領域受到廣泛關注的一類藥物，ADC通過一個化學鏈接將具有生物活性的小分子藥物連接到單抗上，單抗作為載體將小分子藥物靶向運輸到目標細胞中。
這種化藥與抗體藥的連接，使ADC藥物兼具抗體藥特異性、穩定性，以及小分子細胞毒性藥物強力腫瘤殺傷作用。
抗體偶聯藥物的研究可以追溯到1980s，但直到2000年，輝瑞研發的首個抗體偶聯藥物Mylotarg才被FDA批准用於治療急性粒細胞白血病，但由於偶聯技術、靶向性、有效性等受限，完整的抗體偶聯藥物在血液不穩定，導致致死性毒性的產生，2010年，Mylotarg從美國撤市，ADC藥物研究前景也受到質疑。
ADCT的成立恰逢ADC藥物再次嶄露頭角，2011年，武田製藥以及西雅圖遺傳學公司（Seattle Genetics）通過對原有ADC技術的改造，開發了新型抗體偶聯藥物Adcetris，該藥物被FDA批准用於治療霍奇金淋巴瘤和系統性間變性大細胞淋巴瘤。
同年，ADCT作為私募股權公司Auven Therapeutics(以下簡稱Auven)的子公司成立。此後2013年，羅氏與ImmunoGen聯合開發的首個針對實體瘤的抗體偶聯藥物Kadcyla獲FDA批准，用於HER2陽性乳腺癌，ADC藥物再次掀起研發熱潮。
團隊：來自大型生物藥企，組建複合團隊
ADCT自成立以來，累積完成5.58億融資，在研十餘項ADC藥物管線。ADCT的發展離不開一位關鍵人物——現任CEO兼聯合創始人Chris Martin博士。
Chris Martin在ADCT初成立時就擔任董事會要職，同時，他也是生物科技公司Spirogen的CEO兼聯合創始人，Spirogen專注於ADC藥物研發，開發了基於PBD的ADC藥物。
Martin博士是化學工程師學會成員，ADC領域的領軍人物，他所創立的Spirogen在2014年獲得“最佳科學創新獎”。
ADCT領導團隊
2012年，Spirogen與ADCT達成合作，ADCT將與Spirogen共享基於PBD的抗體藥物偶聯技術（ADC）。
2013年，在Chris Martin領導下，阿斯利康（AstraZeneca）旗下全球生物藥研發部門MedImmune斥資4.4億美元收購了Spirogen，並向ADCT股權投資2000萬美元，與ADCT的兩項在研ADC管線建立了商業合作關係。
Chris Martin在推動ADCT核心管線以及幫助ADCT獲得製藥巨頭阿斯利康支持中起到了重要作用。
資金充裕的ADCT的第一要務是擴大團隊，2014年，ADCT引入近10位核心高管，其中不乏阿斯利康、諾華、默沙東、安進等製藥巨頭的前高管，覆蓋抗體藥物開發、藥理毒理、生物製品生產、法律、財務等領域的科學家或專家。其中包括：
Jay Feingold博士，他將出任ADCT首席醫學官兼腫瘤臨床研發主管。Feingold博士擁有超25年的行業、學術和臨床經驗，曾擔任第一醫療公司美國醫學事務副總裁兼全球醫學事務監督委員會主席，以及惠氏（Wyeth）臨床開發副總裁。
Karin Havenith博士，她將擔任ADCT生物分析小組的高級生物分析科學家，她曾是Genmab的首席科學家，專注研究抗體療法的生物分析方法；
Simon Chivers博士，他將作為ADCT項目研發的藥理學負責人，他曾擔任諾華全球生物製劑安全評估主管和執行總監，並在阿斯利康、昆泰等擔任高管；
Michael Mulkerrin博士，他將加入到CMC（化學制造和控制）部，他曾在安進、羅氏等擔任高管，在生物製品製造領域有超過20多年的經驗。
Lisa Skelton博士，他將擔任ADCT核心管線之一ADCT-301的高級項目經理。Skelton博士擁有20多年的行業經驗，曾擔任Norgine項目管理總監，安進高級項目經理。
2015年，Chris Martin被任命為ADCT CEO，原CEO Michael Forer將擔任ADCT執行副總裁，負責公司融資、商務合作等事宜。
融資歷程
ADCT創立至今，已累計完成5.58億美元融資（官網披露），總的來看，ADCT的運營資金主要來自創始股東Auven Therapeutics、阿斯利康，後期來自Redmile Group。
從時間上看，2015年-2017年ADCT累計獲得3.85億美元融資，這些融資也與ADCT在研管線的積極臨床數據密切相關。
ADCT融資歷程
核心技術：基於PBD的ADC藥物研發平臺
ADC藥物在結構有三個組成部分：抗原特異性抗體、穩定的連接子（linker，接頭）和有效的細胞毒性分子（彈頭藥物）。
抗體的性質對抗體與靶細胞表面抗原的結合、抗體內化等ADC進入靶細胞的關鍵環節具有決定性作用，因此應選擇具有高腫瘤特異性的抗體，同時還要保證抗體具有較高親和力。
合適的接頭需要具備2個特性：1、人體循環系統穩定性，在ADC到達靶細胞之前，在循環系統中不能發生裂解釋放出細胞毒性分子（彈頭藥物），否則將產生細胞毒性；2、進入靶細胞後，接頭需要進行快速有效的斷裂，將細胞毒性分子有效釋放發揮應有的藥理活性。
彈頭藥物是ADC藥物發揮活性的核心部件，因此需要具備極高的活性。由於彈頭藥物需要同抗體偶聯，還必須具有一定的化學可修飾性和水溶性，從而確保彈頭藥物可被抗體攜帶進入細胞併發揮效能。
現有ADC領域的藥物中，細胞毒性分子多為美登素和耳抑素類似物，ADCT研發的ADC藥物的特別之處在於，使用新一代的新型高效吡咯並苯二氮雜（PBD）二聚體毒素作為彈頭藥物。
PBD是一類抗腫瘤抗生素，由兩個PBD單體形成，可以與DNA小溝（minor groove）結合，這種結合將在DNA中持久存在。PBD作為ADC的彈頭藥物後，通過單抗靶向到腫瘤細胞，阻斷腫瘤細胞複製，使其凋亡。
這種藥物發揮作用不依賴細胞的複製週期，不會扭曲DNA雙螺旋結構，也不會像美登素類的彈頭藥物使DNA雙鏈結構斷裂，因此可以有效避開DNA的修復機制，引起的DNA損傷較難修復，體現出更好的細胞毒性。
ADCT基於其PBD二聚體技術，開發了豐富的ADC藥物管線，涉及CD19、CD25、CD22、AXL、DLK1、KAAG1等靶點，覆蓋血液腫瘤與實體瘤領域，其中有5項管線已經處於臨床研究階段，兩項針對實體瘤的管線處於臨床前研究。
ADCT在研管線
尋求多方合作，彌補技術短板
儘管ADCT獲得了Spirogen的基於PBD核心技術授權，但如前所述，ADC藥物的活性與特異性抗體、接頭密切相關。從2013年開始，ADCT就通過授權許可、共同開發等方式，尋找合適的靶標及其特異性抗體，彌補在抗體藥物、接頭兩部分的短板。
2013年6月，Genmab與ADCT達成協議，將共同開發基於Genmab的HuMax-TAC抗體以及ADCT的PBD彈頭藥物的ADC藥物。（ADCT-301）
2013年7月，ADCT從BZL Biologics獲得一項治療PSMA陽性前列腺癌的抗體藥物的獨家許可和合作協議。PSMA是一種在前列腺癌細胞中高表達的細胞表面抗原，以PSMA為靶點的單抗將成為理想的ADC靶標。（ADCT-401）
2013年11月，ADCT與Five Prime達成合作，ADCT將從後者獲得五種抗體藥物的獨家許可，這些抗體針對不同腫瘤的未公開靶標。
2016年10月，ADCT從荷蘭生物科技公司Synaffix處獲得GlycoConnect和HydraSpace的專利技術許可，GlycoConnect是一種特定於位點的、穩定的抗體偶聯技術，HydraSpace是一種抗體藥物偶聯增強間隔子技術。
2019年4月，ADCT與天演藥業（Adagene）達成合作，ADCT將獲得天演藥業自主研發的抗體精準掩蔽技術SAFEbody的授權許可，SAFEbody的技術平臺可以讓抗體在腫瘤組織中被特異性激活，降低藥物的全身毒性。
2019年8月，ADCT與Freenome達成合作，ADCT將通過Freenome全面的多組學檢測平臺識別對ADCT-402治療敏感的患者。
2019年10月，ADCT獲得Avacta的關於Affimer蛋白用於ADC藥物研發的獨家許可，Avacta將向ADCT提供針對三種未公開的癌症靶標的經優化的Affimer結合劑。
上市意外變卦，商業化可期
從2014年開始，ADCT在研管線陸續進入臨床試驗，並取得積極的結果。2014年，針對 PSMA陽性前列腺癌的ADC藥物ADCT-401進入人體試驗，該藥物由ADCT與阿斯利康共同開發。
2015年12月，ADCT研發的靶向CD19的用於霍奇金淋巴瘤（NHL）和B細胞急性淋巴母細胞白血病（ALL）的ADC藥物ADCT-402獲批，進行臨床Ⅰ期試驗。2017年6月，ADCT-402獲得FDA治療r/r DLBCL和MCL（套細胞淋巴瘤）的孤兒藥認定。
2016年2月，ADCT研發的用於急性髓細胞性白血病（AML）的ADC藥物ADCT-301進入臨床Ⅰ期試驗。
2016年10月，ADCT從荷蘭生物科技公司Synaffix處獲得GlycoConnect和HydraSpace的專利技術許可，GlycoConnect是一種特定於位點的、穩定的抗體偶聯技術，HydraSpace是一種抗體藥物偶聯增強間隔子技術。
2017年，ADCT活躍在AACR、國際惡性淋巴瘤大會、美國血液學會2017年年會等國家和國際性大會中，展示其各項在研管線積極的臨床表現，這些積極的數據也讓ADCT廣受資本追捧，2014年-2017年，ADCT累積完成3.8億美元融資。
但藥物研發並不總是一帆風順，2018年4月，ADCT宣佈終止用於HER2陽性癌症的ADC藥物ADCT-502的研發。2019年9月，繼E輪融資完成的ADCT一度計劃赴美IPO，但最終在上市前一天下午撤銷了上市計劃，理由是目前市場條件不理想。
招股書顯示，ADC Therapeutics自成立以來一直處於淨虧損狀態。2017年、2018年，ADC Therapeutics淨虧損分別為8990萬美元和1.231億美元，其中大部分為研發投入和人力成本。2017、2018兩年，公司在研發上的投入分別為8583萬美元、1.183億美元。截止到2019年6月30日，ADC Therapeutic累計淨虧損3.819億美元。
數據來自美股之家
2020年1月，ADCT公佈了其治療複發性或難治性瀰漫性大B細胞淋巴瘤（r/r DLBCL）的管線ADCT-402的Ⅱ期臨床試驗結果，數據顯示，ADCT-402的臨床數據已經超過其主要終點，顯示出單藥抗腫瘤活性及可控的毒性，ADCT有望在2020年第三季季度提交生物製劑許可證申請（BLA）。
總結
ADC藥物作為極具前景的腫瘤治療研發方向，全球已上市4款抗體偶聯藥物，全球有近百個ADC新藥處於臨床試驗階段。國內百奧泰、江蘇恆瑞、浙江海正、上海醫藥等多家企業有所涉足，其中百奧泰研發的ADC藥物（BAT8001）是首個進入臨床Ⅲ期的HER2抗體偶聯藥物。
從ADCT的發展路徑中，我們不難看出，ADCT在研管線的積極成果，與其研發策略、專利技術、複合完善的團隊、充足的資金鍊息息相關。
在ADC藥物研發的關鍵環節中，ADCT通過“專利授權”的方式尋求多方合作，彌補技術短板，並非從頭開發各項核心專利技術，高水平、複合團隊的組建在推動藥物研發起到了重要的作用，多管線研發齊頭並進，積極的臨床結果讓ADCT持續獲得資本青睞。
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