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嚴謹的臨床研究是證明Remdesivir安全性和有效性的最佳方式，鑑於目前的患者人數，只有中國具備開展新產品臨床研究的條件，這是中國研究者和患者利用這一開展急性傳染病新藥臨床研究少有的寶貴機會。充分參與完成臨床研究可能會獲得意想不到的有益結果。不論結果如何，都能為後續類似場景研究的開展積累寶貴經驗。
撰文 王英
據澎湃新聞，2月4日下午，國家衛生健康委召開新聞發佈會，科技部生物中心副主任孫燕榮提及，必須要在確保安全性的前提下，確定對新型冠狀病毒感染肺炎治療藥物的有效性。正在開展的吉利德公司在研產品Remdesivir（GS-5734，瑞德西韋）的臨床試驗也受到舉國關注。
吉利德美國時間1月31日的官方聲明，Remdesivir尚未在任何國家獲批上市，其安全性和有效性也未被證實。同時也確證其正在與美國FDA、美國疾病控制與預防中心(US CDC)、中國疾病預防控制中心（CDC）、國家藥品監督管理局（NMPA）、世界衛生組織等全球機構和部門協調，開展Remdesivir用於武漢新型冠狀病毒肺炎治療的臨床研究。根據國家藥監局藥品審評中心（CDE）的公示，吉利德與中國醫學科學院藥物研究所聯合提交Remdesivir臨床試驗申請，並於2月2日獲得受理。CDE的審評速度讓人稱讚。
這條消息在眾多疫情消息中，令人非常振奮。我們不只看到了疾病治療的一絲希望，更在於事先沒有料到，醫藥以及公共衛生領域的各相關方會在如此短的時間內促成這一決策的實現，而且透露著嚴肅的科學精神，令全球關注疫情發展的人們為之讚歎，成為這兩天朋友圈的熱點話題。
臨床研究高效啟動
事實上，這一臨床研究在數日之前就已有開始的跡象，但並未引起外界的特別關注。在新年長假開始的前兩日，各大製藥企業紛紛發佈針對疫情的物資捐贈信息，即有媒體透露吉利德正在和各部門協商開展該藥臨床研究的事宜。
業內人士知道，Remdesivir屬於未在國內獲批上市的在研藥物，開展臨床研究通常需要走完一套繁瑣的程序，通過IND申請、倫理審批以及樣品生產等道道流程。而根據嚴重急性呼吸綜合徵（SARS）的流行經驗，可能等到疫情結束，臨床研究還來不及開展。此外，如果不開展臨床研究，僅僅是同情用藥，國內此前沒有相關用藥經驗，所以大家對Remdesivir並沒有報太多希望，而更多關注其他已上市產品。
然而，Remdesivir臨床研究開始的消息打破了我們設想中的這些障礙，審批法規和流程的進步令人欣喜。
新法規在特殊時期發揮了作用。2019年頒佈的新版《藥品管理法》第九十二條規定“發生重大災情、疫情或者其他突發事件時，依照《中華人民共和國突發事件應對法》的規定，可以緊急調用藥品。“
我國這次的做法和美國的《緊急使用授權》（EUA）已相當接近，EUA即美國FDA在實際或潛在的緊急情況下，可以授權未獲批准藥品及已獲批准藥品的未獲批准用途用於緊急使用。
彙總知情人士透露的消息稱，Remdesivir在國內即將開展的這一研究展現了多方合作。在臨床研究開始前，國內外有部分實驗室進行了體外實驗，提示其對於2019-nCov有抗病毒活性；吉利德方面也提到，在體外和動物模型中，該藥對SARS和中東呼吸綜合徵（MERS）的病毒病原體均有活性。
關於Remdesivir作用的靶點RNA合成酶（RdRp），德州農工大學藥物搜索中心主任、化學系化學生物學部劉文設教授說，2019-nCov與SARS病毒RNA複製酶有96%的相似度，新藥研發可以走RNA複製酶和主蛋白酶這條路。 這些體外研究都為該藥在臨床上可能有效提供了部分證據。
劉教授是資深的新藥研發科學家，主要研究方向為表觀遺傳學的基礎研究和相關藥物開發。他的太太是武漢人，在這個時候，他覺得應該為國家做一些事。他一邊利用自己的實驗室篩選抗2019-nCov活性藥物，一邊積極與各方聯繫推動後續研究進行。2020年1月27日，他的團隊在Chemrxiv上發表題為《以史為鑑：新型冠狀病毒2019-nCov感染引起急性呼吸道感染可能的緊急預防與治療策略》的論文，該文描述了抗新型冠狀病毒的可能分子機制。為複製其RNA基因組，冠狀病毒編碼一基於RNA的聚合酶（RdRp）作為其複製酶。
而此後的臨床研究，有內部消息傳出NMPA在1月28日即緊急聯繫了吉利德中國區總經理羅永慶先生，透露出此項臨床研究審評部門與企業做了充分溝通，而且CDE對此採取了特事特辦的舉措，快速許可了這項研究的進行。
Remdesivir的臨床研究方案也是採用外部專家通力合作的方式完成。上海市公共衛生臨床中心黨委書記、衛健委專家組盧洪洲教授對外公開表示，目前專家組已寫好臨床試驗方案及申請，並彙報上級部門，同時與吉列德直接聯繫。
至於該藥的生產問題，根據博騰股份公告，公司於2015年開始為吉利德科學在研抗病毒藥物Remdesivir提供定製研發生產（CDMO）服務，並於2016年多次交付臨床需求的高級中間體。日前公司已收到吉利德關於相關抗病毒藥物中間體的正式業務詢盤，正在積極與吉利德科學商洽，並做好了全方位的保障和準備，以在收到正式訂單後以最快的速度完成相應的交付。
孫燕榮在記者發佈會上提及，預計這一批藥物會在2月4日下午抵達國內。
為實現Remdesivir臨床研究在有限的疫情爆發時間內迅速開展，此次醫藥研發領域各相關方的密切配合接近完美，眾志成城，盡力將征服2019-nCov作為攻克目標。
臨床研究比同情用藥更有科學意義
在緊急情況下，是開展同情用藥還是臨床研究，從Remdesivir當前及過往取得的有限臨床數據看，臨床研究可能更有意義。
Remdesivir在吉利德官網的在研產品（pipeline）中被置於最後一類“Other”中，這一分類的開頭有一段特別的文字說明：吉利德與美國眾多機構合作，研發針對被忽視或新出現的高致病性病毒性疾病的新型抗病毒藥物。該藥正是在這樣的背景中誕生，由多方合作開發，首先被用於對抗令人恐懼的埃博拉病毒。
但這一研發背景及適應症選擇也讓產品在確定有效性方面面臨很大的挑戰，Remdesivir在上次與埃博拉病毒的正面交鋒中，通過臨床研究獲得了該產品的安全性數據，但有效性最終未能獲得證實。在四個隨機分組（Remdesivir、ZMapp、Mab114、REGN-EB3）中，使用remdesivir的試驗組（175個病人）死亡率約是53%，ZMapp組（169個病人）的死亡率是49.7%，而使用Mab114（174個病人）的死亡率是35%，使用REGN-EB3（155個病人）的死亡率是33%。這樣，Remdesivir在治療埃博拉病毒這個方向上，就沒有再進行深入研究。隨著埃博拉疫情的結束，進一步的臨床研究也無法開展，使之成為一個懸而未決的問題。
這可能也是吉利德這次選擇更早介入、把握關鍵時機的重要影響因素。
在近日《新英格蘭醫學雜誌》發表的《美國首例新冠病毒肺炎的治療過程》一文中，已經報告Remdesivir對於美國首例確診2019-nCov感染患者可能的治療效果。該治療是基於“同情用藥原則”。但仔細閱讀病例細節，並不能確定最終的疾病好轉與Remdesivir直接相關。文中提到患者僅治療一日就病情大幅緩解，以及在Remdesivir用藥開始之前，患者的病毒載量已經開始下降，這些都使得該藥與病情緩解之間的關係存在較大不確定性。
美國是世界上最早建立起同情用藥制度的國家。“同情用藥制度”是在臨床試驗和藥物獲批之外，為患者，尤其是面臨死亡威脅的重症患者，開闢了一條全新的藥物可及路徑，合理適用該制度，完全可能於死亡線上挽救生命。
在《藥品管理法》修訂之前，原國家食品藥品監督管理總局曾於2017年12月20日公佈《拓展性同情使用臨床試驗用藥物管理辦法(徵求意見稿)》，這正是我國“同情用藥制度”的嘗試。該制度是“患者最佳受益”這一基本醫學倫理原則的產物。如果在此次疫情中適用同情用藥制度，在Remdesivir正式獲批前，感染者即可通過兩種途徑獲得Remdesivir治療，符合臨床試驗受試者條件的可以申請加入臨床試驗，而已危及生命的重症患者則可申請同情用藥。
而同情用藥通常情況只能用於有限的少數患者，獲得的數據不能進行統計分析用於申報產品的新適應，無法排除藥品在個別患者中治療的偏倚，這對於新藥後續的大規模應用都有較大影響。
基於吉利德前期積累的在緊急疫情情況下開展臨床研究的經驗，以及冠狀病毒從新世紀初開始，已不止一次闖入人類世界，並且每一次都對人類健康和社會發展造成了較大的影響，我們需要有確定性更高的藥物用於對付這類病毒，很難說2019-nCov會不會是最後一個。而嚴謹的臨床研究是證明Remdesivir安全性和有效性的最佳方式，充分利用這次機會完成臨床研究可能會獲得意想不到的有益結果。
2019-nCov疫情已被世界衛生組織列為“國際關注的突發公共衛生事件”，鑑於目前的患者人數，只有中國具備開展新產品臨床研究的條件，中國研究者和患者能投入其中開展急性傳染病新藥臨床研究，也是為全球做貢獻，這是非常難得的機會。不論結果如何，都能為後續類似場景研究的開展積累寶貴經驗。
編後
在重大疫情面前，藥物研發既要快，又要保證安全、有效和質量。一旦疫情過去，項目開發可能會擱置。從本文得知，Remdesivir的誕生是針對被忽視或新出現的高致病性病毒性疾病的新型抗病毒藥物。疫情在新藥研發成功之前提前結束，對於人類健康是大好事，不過對於中小型生物科技公司的科學家和企業決策者而言，卻要有著極大的情懷和對疫情的高度敏感性才能堅持將一個藥物的研發進展下去，開發同類藥物的企業可以選擇更快跟進、與各部門協調，從而贏得研發有利的窗口期。
全球同此涼熱，從Remdesivir針對新型冠狀病毒肺炎的臨床研究在中國快速啟動一事，我們看到政府和企業已有高度意識，正在與國內和國際公共衛生機構密切合作，利用廣泛專業知識的專家團隊共同促進公共衛生領域的發展，將全球新藥研發、臨床和審評的專家調動起來，以中國患者的研究數據作為審評依據，共同開發新藥，對抗疾病。（蕾）
《同情用藥制度視角下的公共衛生事件應對》傅長煜、左玉茹、成豪、王一男
識林 《公共衛生緊急情況下未批准藥品的臨時授權使用》
總第959期
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